【佳學(xué)基因檢測(cè)】什么人要做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測(cè)？

遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

CLPB缺陷是英文CLPB deficiency的中文翻譯。這一疾病又叫做3-methylglutaconic aciduria type 7、3-methylglutaconic aciduria type VII、3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement and neutropenia、3-methylglutaconic aciduria-cataract-neurologic involvement-neutropenia syndrome、MEGCANN、MGA7、MGCA7。3-甲基戊烯二酸尿癥7型該病是一種基因病、遺傳病。佳學(xué)基因通過基因解碼找到了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的基因?？梢酝ㄟ^基因檢測(cè)阻止CLPB缺陷在后代或者二胎中的出現(xiàn)。3-甲基戊烯酸尿癥 (MGCA7) 是一種先天性代謝錯(cuò)誤，其主要特征是 3-甲基戊烯酸 (3-MGA) 水平升高，并伴有不同的神經(jīng)功能缺陷和中性粒細(xì)胞減少癥。 表型差異很大：大多數(shù)患者有嬰兒期起病的嚴(yán)重進(jìn)行性腦病，伴有各種運(yùn)動(dòng)異常和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，但也有少數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常。 其他常見的可變特征包括白內(nèi)障、癲癇發(fā)作、中性粒細(xì)胞減少引起的反復(fù)感染和腦成像異常

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做CLPB缺陷、3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測(cè)？

佳學(xué)基因神經(jīng)系統(tǒng)疾病病案集研究了一組 3-甲基戊烯二酸尿液排泄升高、可發(fā)展為白血病的中性粒細(xì)胞減少癥、從非進(jìn)行性智力障礙到伴有進(jìn)行性腦萎縮的產(chǎn)前腦病、運(yùn)動(dòng)障礙、白內(nèi)障和早逝的神經(jīng)表型。 兩個(gè)不相關(guān)個(gè)體的外顯子組測(cè)序和隨后對(duì) 16 個(gè)具有重疊表型的個(gè)體的 Sanger 測(cè)序在來自 9 個(gè)無關(guān)家庭的 14 個(gè)個(gè)體的 CLPB 中鑒定了總共 14 個(gè)罕見的、預(yù)測(cè)的有害等位基因。 CLPB 編碼酪蛋白分解肽酶 B 同系物 ClpB，它是 AAA+ 蛋白家族的成員。 為了評(píng)估 CLPB 在該綜合征發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)性，基因解碼開發(fā)了斑馬魚模型和體外測(cè)定法來測(cè)量 ATPase 活性。 斑馬魚胚胎中 clpb 的抑制誘導(dǎo)了與小腦和腦萎縮一致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表型，野生型而非突變的人類 CLPB mRNA 可以挽救這種表型。 與這些數(shù)據(jù)一致，其中一種已識(shí)別變體 (c.1222A>G [p.Arg408Gly]) 的功能喪失效應(yīng)得到了體外證據(jù)的進(jìn)一步支持，突變肽消除了 ATPase 功能。 此外，基因檢測(cè)證據(jù)驗(yàn)證尋找小組還表明 CLPB 與 ATP2A2 存在生化相互作用，后者已知參與嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少癥 (SCN) 3（科斯特曼病 [由 HAX1 突變引起]）的細(xì)胞凋亡過程。 總之，CLPB 中的突變定義了一種綜合征，包括智力障礙、先天性中性粒細(xì)胞減少癥、進(jìn)行性腦萎縮、運(yùn)動(dòng)障礙、白內(nèi)障和 3-甲基戊烯酸尿癥。。

佳學(xué)基因3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析

外顯子組測(cè)序 (ES) 和基因組測(cè)序的實(shí)施擴(kuò)大了整個(gè)醫(yī)學(xué)界對(duì)導(dǎo)致兒科綜合征表型的基因的認(rèn)識(shí)。 對(duì)于這些個(gè)體的一部分，血液和尿液中可能指向 迄今為止未被重視的先天性新陳代謝錯(cuò)誤 (IEM)。

在尿液樣本中檢測(cè)到的 3-甲基戊二酸 (3-MGA) 就是這樣一種標(biāo)記物，在具有綜合征表型的快速增長(zhǎng)的 IEM 組中顯示出持續(xù)且顯著升高的水平。 該組包括幾種疾病，其中磷脂重塑和其他線粒體膜 - 相關(guān)流程有缺陷。 臨床特征是異質(zhì)的但獨(dú)特的。 例如，由 TAZ (MIM 300394) 突變引起的 Barth 綜合征 (MIM 302060) 與（心臟）肌病、中性粒細(xì)胞減少癥和運(yùn)動(dòng)里程碑延遲有關(guān)； Sengers 綜合征 (MIM 212350)，由 AGK (MIM 610345) 突變驅(qū)動(dòng)，表現(xiàn)為心肌病和白內(nèi)障； 和 MEGDEL 綜合征 (MIM 614739)，由 SERAC1 (MIM 614725) 突變引起，與耳聾和肌張力障礙有關(guān)。 此外，在無 3-MGA 尿癥的疾病中也有先天性中性粒細(xì)胞減少和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的報(bào)道，例如 如 Kostmann 綜合征（MIM 610738；HAX1 [MIM 605998]）、Shwachman-Bodian-Diamond ?。∕IM 260400；SBDS [MIM 607444]）和 Cohen 綜合征（MIM 216550；VPS13B [MIM 607817]）。

3-甲基戊烯二酸尿癥7型致病鑒定基因解碼

14 名受影響的個(gè)體（8 名女性，6 名男性）的臨床表現(xiàn)和病程有很大差異，從與白內(nèi)障和中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)但沒有神經(jīng)系統(tǒng)受累或感染的輕度表型（個(gè)體 #1 和 #2）到賊嚴(yán)重的表型（個(gè)體 # 9–#14) 與新生兒甚至產(chǎn)前出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（進(jìn)行性腦萎縮、發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作）、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥進(jìn)展為白血病以及出生后頭幾個(gè)月的死亡有關(guān)。 該隊(duì)列的詳細(xì)臨床病史可在補(bǔ)充數(shù)據(jù)中找到，并在表 1 和圖 1 和圖 2 中進(jìn)行了總結(jié)。常見特征包括 ID/DD（調(diào)查的 12/14 人）、先天性中性粒細(xì)胞減少癥 (10/14)、腦萎縮 (7/9)、小頭畸形 (7/12)、運(yùn)動(dòng)障礙 (7/13)、白內(nèi)障 (5/10) 和 3-MGA-uria (12/12 個(gè)體)。 在世的受影響參與者中年齡賊大的為 18 歲，賊小的為 2 歲。 6 人在 24 天到 46 個(gè)月之間死亡。

兩個(gè)人（#1 和#2），目前年齡分別為 8 歲和 10 歲，根據(jù)正常的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、正常的智商測(cè)試以及一個(gè)人的正常腦成像確定，他們有效沒有神經(jīng)系統(tǒng)受累。 然而，#1 個(gè)體患有多動(dòng)癥、閱讀障礙和書寫困難，而#2 個(gè)體有沖動(dòng)傾向。 所有其他人 (#3–#14) 都顯示 DD/ID； 賊嚴(yán)重的病例 (#10–#14) 根本沒有發(fā)育，沒有任何眼神或其他接觸，并且從出生到早逝一直處于（偶發(fā)性到有效、悠久、長(zhǎng)期、很久性）無意識(shí)狀態(tài)。 他們中的大多數(shù)（個(gè)體#3–#14）表現(xiàn)出錐體束受累，從出生后賊初幾個(gè)月的嚴(yán)重肌張力減退發(fā)展為之后的嚴(yán)重雙側(cè)痙攣。 在賊嚴(yán)重的情況下（個(gè)體#12–#14），這些退行性過程可能在胎兒時(shí)期就開始了，因?yàn)樗谐錾鷷r(shí)都是“僵硬的嬰兒”，肌肉張力普遍增加，包括攣縮和下巴鎖。 此外，有 11 人患有吞咽困難，可能是肌肉和中樞神經(jīng)起源的，需要管飼。 在四個(gè)人中，報(bào)告了癲癇癥。 此外，存在一系列 MRI 異常，從受影響較輕的個(gè)體的孤立小腦萎縮 (#6) 到受影響賊嚴(yán)重的個(gè)體的大腦半球、基底神經(jīng)節(jié)和小腦的萎縮。 此外，在個(gè)體#7–#9 和 11 中觀察到白質(zhì)受累。腦萎縮與 12 名被調(diào)查者中的 7 名的小頭畸形的臨床表現(xiàn)相符。 在基底神經(jīng)節(jié)受累的個(gè)體中，觀察到臨床確定的肌張力障礙。

14 人中有 10 人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，其中 6 人（#1、#9–#11、#13、#14）為重度（<0.5 g/l），3 人為中度（0.5–1.0 g/l）（ #2、#6、#12）。 一個(gè)人 (#3) 被發(fā)現(xiàn)僅在感染后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，其嚴(yán)重程度似乎與神經(jīng)表型的嚴(yán)重程度相伴。 沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的人（#1、#2）沒有反復(fù)感染，而#3-#8 的人比同齡人更頻繁地感染，但沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。 研究隊(duì)列中的其余個(gè)體 (#9–#14) 經(jīng)常遭受嚴(yán)重的、通常危及生命的感染，并接受 G-CSF（#9 和 #12，在感染期間也是 #3）、連續(xù)抗生素和抗真菌劑治療 . #9 個(gè)體的骨髓檢查顯示在早幼粒細(xì)胞階段成熟停滯。 此外，我們觀察到個(gè)體#10 和#11 的骨髓中不存在成熟的中性粒細(xì)胞。 值得注意的是，未接受 G-CSF 治療的兩個(gè)兄弟姐妹進(jìn)展為 (1) 急性髓性白血?。∕5，急性單核細(xì)胞，典型表現(xiàn)為 7 號(hào)染色體的體細(xì)胞單體性；個(gè)體 #10）或（2 ) 骨髓增生異常綜合征/骨髓單核細(xì)胞型白血病前期（個(gè)體 #11），分別為。 個(gè)體 #10 開始化療治療，不久后死亡。 第 11 號(hào)個(gè)體未開始任何治療，他也在診斷后不久死亡。 第三個(gè)可用個(gè)體（#13）的骨髓抽吸顯示吞噬單核系統(tǒng)的空泡變性，沒有典型的中性粒細(xì)胞減少癥跡象。

對(duì)于 10 名研究參與者，可以獲得有關(guān)眼科檢查結(jié)果的信息。 這些人中有 5 人患有雙側(cè)白內(nèi)障，1 人 (#7) 被診斷出疑似色素性視網(wǎng)膜病。 兩個(gè)人表現(xiàn)出心臟受累，即輕度間隔肥大（#7）和輕度擴(kuò)張型心肌病（#14）。 兩名研究參與者有內(nèi)分泌異常（#6 和#7）。 至少三個(gè)人 (#9–#11) 表現(xiàn)出相似的面部畸形（例如，低鼻梁、眼距過寬、張嘴）。 從生化的角度來看，在任何被調(diào)查的個(gè)體中都沒有觀察到血清乳酸或丙氨酸水平持續(xù)升高，他們也沒有升高尿液中克雷布斯循環(huán)中間體的排泄量。 所有個(gè)體的尿液中均有一致且顯著的 3-MGA 排泄，超過參考范圍極限的 2-15 倍，表明可能存在線粒體功能障礙。 據(jù)觀察，該生物標(biāo)志物的濃度可能會(huì)在個(gè)體中波動(dòng)（#2, 29–109 [參考 < 12 μmol/mmol 肌酐]；#6, 34–160；和 #12, 52–93 [參考 < 20] )，似乎與臨床狀況沒有直接關(guān)系。

對(duì)于每個(gè)人，經(jīng)過全外顯子基因檢測(cè)后都會(huì)生成一個(gè)包含四到六個(gè)候選基因的列表。 對(duì)于個(gè)人 #6，這些是 OBSCN (MIM 608616)、SCN4A (MIM 603967)、CEACAM20 和 CLPB； 以及個(gè)人 #9、CLVS2、PDZD7 (MIM 612971)、TMEM63C、COG7 (MIM 606978)、BAHCC1 和 CLPB。 除了作為少有的重疊基因外，CLPB 還被認(rèn)為是候選基因，因?yàn)榫€粒體靶向序列預(yù)測(cè)線粒體定位以及先前 3-MGA-uria 與線粒體功能障礙的關(guān)聯(lián)。 10 我們檢測(cè)到兩個(gè)雜合變體，c.1305_1307inv (p. 13)。 Glu435_Gly436delinsAspPro) 和 c.1937G>T (p.Gly646Val) 在 CLPB (RefSeq NM_030813.3) 的編碼區(qū)，用于個(gè)體 #6，而父母雙方對(duì)于兩個(gè)變異等位基因之一都是雜合的。 在個(gè)體 #9 中，鑒定并確認(rèn)純合變體 c.1772C>T (p.Ala591Val) 在每個(gè)父母中都是雜合的。 鑒于這些發(fā)現(xiàn)，遺傳病、罕見病的致病基因鑒定基因檢測(cè)對(duì)另外 16 名與我們的發(fā)現(xiàn)隊(duì)列具有相同表型的受試者進(jìn)行了 CLPB 的整個(gè)編碼區(qū)的 Sanger 測(cè)序； 佳學(xué)基因在其中 12 個(gè)中發(fā)現(xiàn)了可能的致病性 CLPB 突變，所有這些突變都與常染色體隱性遺傳范式下的疾病分離（只要可能進(jìn)行測(cè)試）。

總的來說，我們?cè)趤碜圆煌N族的九個(gè)獨(dú)立病例進(jìn)行分析，與疾病致病作用一致，在包含 5,036 個(gè)外顯子組的內(nèi)部數(shù)據(jù)庫和公共數(shù)據(jù)庫中，所有變異要么不存在要么很少見（<0.1% MAF）。 賊常見的變化，c.1222A>G (p.Arg408Gly)，在 ExAC 瀏覽器中的 MAF 為 0.011%（在 22/122,848 個(gè)等位基因中檢測(cè)到，僅在雜合性中觀察到，從未在純合性中觀察到）。 預(yù)計(jì)無義和移碼突變會(huì)導(dǎo)致無義介導(dǎo)的 mRNA 衰變 (NMD)。 值得注意的是，每個(gè)受影響賊嚴(yán)重的個(gè)體（#13 和#14）都是無義突變和錯(cuò)義突變的復(fù)合雜合子。 由于父母無法進(jìn)行進(jìn)一步研究，我們無法確定這些無義突變是否映射到同一單倍型上。 然而，很容易推測(cè)復(fù)合雜合無義突變導(dǎo)致比錯(cuò)義變異更嚴(yán)重的表型。 所有錯(cuò)義突變都會(huì)影響在脊椎動(dòng)物和大多數(shù)細(xì)菌中進(jìn)化保守的氨基酸（圖 S4）。 此外，不同的預(yù)測(cè)程序（SIFT、PolyPhen、MutationTaster）11、12、13 預(yù)測(cè)所有錯(cuò)義突變都會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生有害影響，并可以定位到 CLPB 的功能域和 C 尾部。 疾病的嚴(yán)重程度與特定錯(cuò)義突變的位置和性質(zhì)之間沒有明確的相關(guān)性。 本研究中 CLPB 的致病性突變已上傳到萊頓開放變異數(shù)據(jù)庫（LOVD-CLPB 頁面）。

3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼如何幫助婚戀和二胎生育

這種疾病以常染色體隱性模式遺傳，這意味著每個(gè)細(xì)胞中的基因拷貝都具有突變。具有常染色體隱性病癥的個(gè)體的父母每個(gè)攜帶一個(gè)突變基因的拷貝，但他們通常不顯示該病癥的體征和癥狀。
 

3-甲基戊烯二酸尿癥7型的數(shù)據(jù)庫代碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，CLPB缺陷的數(shù)據(jù)庫代碼如下所述：

什么人要做3-甲基戊烯二酸尿癥7型基因解碼、基因檢測(cè)？

想要找到病因、阻斷遺傳、避免后代患病。基因解碼是現(xiàn)在處于科技前沿的臨床大夫的選擇和推薦。