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【佳學(xué)基因檢測】RET基因突變檢測_RET基因檢測

【佳學(xué)基因】RET基因突變檢測_RET基因檢測

佳學(xué)基因檢測】RET基因突變檢測_RET基因檢測



受體酪氨酸激酶RET基因活化突變是多種惡性腫瘤的致癌基因。保留激酶結(jié)構(gòu)域的RET基因重排是乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌和多個其他癌癥發(fā)生驅(qū)動基因?;罨疪ET突變導(dǎo)致了2型內(nèi)分泌腫瘤及散發(fā)性髓樣甲狀腺癌的臨床表現(xiàn)的多樣性。因此,RET是RET的腫瘤致病性突變患者的一個很有希望的治療靶點(diǎn)。佳學(xué)基因在對腫瘤的驅(qū)動基因進(jìn)行基因解碼的過程中,詳細(xì)分析了RET基因?qū)е履[瘤發(fā)生的機(jī)理,通過分析具有RET抑制劑活性的多激酶抑制劑,如卡博扎坦、范德坦等,在臨床上對攜帶有RET活化腫瘤驅(qū)動突變的腫瘤治療進(jìn)行了研究,臨床療效較低。由于這些多激酶抑制劑的非選擇性,患者有非靶向的不良反應(yīng),如高血壓、皮疹和腹瀉。這導(dǎo)致這些藥物的治療指標(biāo)狹窄,限制了在臨床上使用有效的RET抑制劑的劑量。相反,賊近發(fā)現(xiàn)并經(jīng)過臨床驗(yàn)證的RET高特異性RET抑制劑(Pralestinib,Selperctinib)顯示出療效得到改善,藥物毒性降低,將改變將改變RET突變患者的癌癥治療方案。這些藥物在具有有RET腫瘤驅(qū)動突變的多種腫瘤中具有廣泛的活性。對這些藥物耐藥機(jī)制的研究是佳學(xué)基因腫瘤正確用藥的下一步研究的領(lǐng)域。對RET腫瘤驅(qū)動突變的知識進(jìn)行介紹,并推廣應(yīng)用RET基因突變基因檢測,將進(jìn)一步深化這一個性化治療策略的應(yīng)用。

受體酪氨酸激酶RET(轉(zhuǎn)染過程中重排)在腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用。如果基因突變導(dǎo)致該激酶的活化異常,便會導(dǎo)致多種癌癥或腫瘤的發(fā)生,成為腫瘤發(fā)生的驅(qū)動基因。保留激酶區(qū)的RET融合突變是乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和其他多種癌癥的驅(qū)動因素。活化RET突變與多種內(nèi)分泌腫瘤2型(MEN2)及散發(fā)性髓樣甲狀腺癌(MTC)的表型有關(guān)。因此,RET是攜帶有RET致瘤性突變癌癥患者的一個有吸引力的治療靶點(diǎn)。近年來,佳學(xué)基因?qū)哂休o助抑制RET活性的多激酶抑制劑(MKIs)進(jìn)行了研究,這些研究對象包括卡博桑替尼和范德尼布。在使用過程中發(fā)現(xiàn),高血壓、腹瀉等非特異性脫靶不良反應(yīng)限制了患者可耐受的劑量。相反,賊近研究發(fā)現(xiàn)并經(jīng)過臨床驗(yàn)證了新一代高選擇性RET抑制劑(Pralsenib/BLU667,Selperctinib/LOXO-292),結(jié)果表明,這新一代藥物不僅提高了療效,而且毒性更低,這將改變RET基因突變攜帶者的治療方案,進(jìn)一步提升佳學(xué)基因腫瘤850等正確用藥基因檢測后的指導(dǎo)意見。

RET基因的腫瘤驅(qū)動突變

RET在癌癥中主要通過染色體重排激活,染色體重排產(chǎn)生包含RET激酶結(jié)構(gòu)域的融合基因(圖2)和RET蛋白胞外和胞質(zhì)區(qū)域的功能獲得錯義突變(圖3)。除了這些機(jī)制外,野生型RET表達(dá)水平的增加與幾種癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

RET的重排激活腫瘤驅(qū)動突變

RET重排體細(xì)胞突變,產(chǎn)生包括編碼激酶結(jié)構(gòu)域的RET的3′序列和來自其他重排伙伴基因的5′序列。RET的染色體斷點(diǎn)通常出現(xiàn)在內(nèi)含子11內(nèi),這導(dǎo)致融全基因僅僅包含RET蛋白質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)部分。有時,一些斷點(diǎn)出現(xiàn)在內(nèi)含子7和10內(nèi),產(chǎn)生含有RET跨膜結(jié)構(gòu)域的嵌合蛋白。迄今為止,已有超過35個基因通過重排與RET形成融合基因。這些伙伴基因可以為融合蛋白提供二聚化結(jié)構(gòu)域,如卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、30 Lis1同源(LisH)結(jié)構(gòu)域、不育結(jié)構(gòu)域(sterile α motif,SAM)域。

RET融合蛋白可以通過多種方式激活下游通路。通過融合到RET的激酶結(jié)構(gòu)域,二聚化結(jié)構(gòu)域可以介導(dǎo)RET激酶的非配體組成性激活。如Kohno等人35所述,RET融合可以增加RET的表達(dá),KIF5B-RET融合使得RET的轉(zhuǎn)錄比正常肺組織高2到30倍。融合蛋白功能發(fā)生改變是另一個因素。其中一個同RET發(fā)生融合的基因,PRKAR1A,是一種腫瘤抑制基因,在Carney綜合征患者中失去活性。Carney綜合征是一種常染色體顯性綜合征,攜帶有這一融合基因的人具有多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。PRKAR1A-RET融合不僅激活了RET,還使PRKAR1A失去抑制腫瘤發(fā)生的功能。

佳學(xué)基因解碼認(rèn)為RET重排的內(nèi)在原因是DNA雙鏈不忠實(shí)的修復(fù),它通過非同源的端連接、斷裂誘導(dǎo)復(fù)制和其他復(fù)雜的重排產(chǎn)生。各種非細(xì)胞和細(xì)胞原因可能導(dǎo)致雙鏈斷裂,例如電離輻射和遺傳毒性化學(xué)物質(zhì)或應(yīng)激因子(例如缺氧和復(fù)制應(yīng)激)誘導(dǎo)的脆弱位點(diǎn)。

在人類癌癥中,RET重排賊初在1987年在PTC中被發(fā)現(xiàn),賊近的臨床數(shù)據(jù)表明,RET重排發(fā)生在10%-20%的PTCs中。因?yàn)榉派渚€的影響而產(chǎn)生的放射性PTCs中RET重排的發(fā)生率要高得多。例如,在過去日本接觸切爾諾貝利放射性放射性輻射或原子彈的PTC患者中,大約有50%-80%的患者報(bào)告了這些變化。這些重排在兒童中比患有PTC的成年人更為常見,至少部分原因是兒童甲狀腺濾泡細(xì)胞的增殖率高,因此這些細(xì)胞對DNA損傷的敏感性比成人細(xì)胞更高。在PTC患者中,CCDC6-RET和NCOA4-RET是賊常見的RET重排,它們是通過染色體10長臂上的互逆或非互易的副中心反轉(zhuǎn)而產(chǎn)生的。PTC中RET重排和BRAF突變在很大程度上是互斥的。除了PTC外,RET重排在其他類型甲狀腺癌中的患病率低得多,如間變性甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌髓樣甲狀腺癌

在過去的幾十年中,佳學(xué)基因在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)RET重排,這些腫瘤包括但不限于NSCLC、Spitz腫瘤和spitzoid黑色素瘤、慢性粒單核細(xì)胞白血病、結(jié)直腸癌和乳腺癌。在非小細(xì)胞肺癌中,RET基因重排的檢出率約為1%-2%。在腺癌尤其明確,而且具有獨(dú)特的臨床病理特征:相對年輕(≤ 60歲),有更多的低分化腫瘤,并且很少或沒有吸煙史?;蚪獯a表明,非小細(xì)胞肺癌EGFR突變藥物奧西美替尼耐藥的一個原因是RET融合。臨床證明,聯(lián)合應(yīng)用RET抑制劑和EGFR抑制劑可以克服這種耐藥機(jī)制。有趣的是,RET重排肺癌患者通常表現(xiàn)出低水平的PD-L1表達(dá)和低的腫瘤突變負(fù)擔(dān),并且在免疫治療方面效果不佳。另一項(xiàng)研究表明,與非免疫抑制劑治療相比,RET基因突變患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的中位進(jìn)展時間更短。

RET突變的基因檢測方法

在針對腫瘤的靶向用藥基因檢測中,沒有統(tǒng)一的檢測方法。對不確知RET重排是否有必要納入檢測指標(biāo)的時候,尤其如此。目此,臨床上檢測RET重排的方法有幾種。一般來說,免疫組化檢測RET重排并不高效。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)熒光原位雜交FISH)都是種敏感而有效的方法。然而,正如在基因檢測與基因解碼所做出的眾多比較所指出的一樣。RT-PCR基因檢測法不足以檢測新的融合基因或異構(gòu)體。使用雙色斷裂點(diǎn)探針的FISH無法識別特定的融合伙伴。此外,基因解碼所普遍采用的下一代測序(NGS)可以同時檢測腫瘤樣本中的基因融合突變和體細(xì)胞突變。靶向RNAseq也是對DNA測序的補(bǔ)充,它能夠識別DNA測序不能檢測到的、可以做為藥物靶點(diǎn)的基因突變。
 

補(bǔ)充閱讀:

State-of-the-Art Strategies for Targeting RET-Dependent Cancers, J Clin Oncol. 2020 Apr 10; 38(11): 1209–1221.doi: 10.1200/JCO.19.02551

 

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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