【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的膀胱癌的個(gè)性化基因標(biāo)志物

腫瘤基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

膀胱尿路上皮癌 (UCB) 是第二常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，在男性和女性中分別位列前十位惡性腫瘤。在初次就診時(shí)，大多數(shù)患者患有非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)，但一些患者患有肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)。NMIBC 和肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)的自然膀胱尿路上皮癌 (UCB)歷史變化很大，并且在很大程度上取決于治療策略。雖然有些患者從未經(jīng)歷過(guò)疾病反復(fù)，但其他患者會(huì)經(jīng)歷疾病進(jìn)展并最終死亡. 盡管在過(guò)去幾十年中臨床管理、技術(shù)裝備、手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期管理以及現(xiàn)代藥物的引入有了顯著改善，但膀胱尿路上皮癌 (UCB)的總體結(jié)果僅略有改善。盡管非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)和肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)源自相同的上皮襯里，但兩種膀胱尿路上皮癌 (UCB)類型在其生物學(xué)行為上表現(xiàn)出明顯的差異。

NMIBC 的臨床復(fù)雜性

NMIBC 具有很高的疾病反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)和相當(dāng)大的疾病進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)的風(fēng)險(xiǎn)，而如果及時(shí)應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹委煟傮w生存通常只會(huì)受到輕微限制。到目前為止，預(yù)測(cè)疾病反復(fù)和進(jìn)展的個(gè)體短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)主要是分別基于 EORTC 生殖泌尿系統(tǒng)癌癥組或 CUETO 組的評(píng)分系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)表。這些評(píng)分系統(tǒng)特別依賴于臨床和標(biāo)準(zhǔn)組織病理學(xué)參數(shù)。根據(jù)可用的臨床病理學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)表中的信息，將非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)患者分為三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組，以促進(jìn)治療建議和后續(xù)監(jiān)測(cè). 事實(shí)上，不同的小組已經(jīng)根據(jù)具有長(zhǎng)期結(jié)果的個(gè)體患者數(shù)據(jù)調(diào)查了風(fēng)險(xiǎn)表的高效性，并發(fā)現(xiàn)不幸的是，兩種最常見(jiàn)的預(yù)測(cè)模型分別對(duì)非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)患者的疾病反復(fù)和進(jìn)展表現(xiàn)出較差的辨別力. 因此，以患者為基礎(chǔ)的個(gè)性化咨詢和治療方法近來(lái)獲得了極大的關(guān)注，而一般風(fēng)險(xiǎn)模型可能已經(jīng)過(guò)時(shí)了。多變量預(yù)測(cè)模型（例如，諾模圖）調(diào)整可能影響疾病過(guò)程的額外個(gè)人信息，包括環(huán)境和職業(yè)影響，個(gè)人行為如吸煙、合并癥及其主訴藥物治療（例如，糖尿病高膽固醇血癥）等可能分別允許進(jìn)行更個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療決策。這些重要因素可能會(huì)影響膀胱尿路上皮癌 (UCB)的生物學(xué)特性，但它們并不能解釋每個(gè)腫瘤的潛在遺傳學(xué)。然而，全基因組關(guān)聯(lián)研究證明了遺傳學(xué)的重要性，并且與膀胱尿路上皮癌 (UCB)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的幾個(gè)易感位點(diǎn)似乎是疾病結(jié)果的重要驅(qū)動(dòng)因素。

MIBC的治療困境

MIBC 通常是一種高度侵襲性的疾病。大約四分之一的患者在初次就診時(shí)患有肌肉浸潤(rùn)性或晚期膀胱癌，另外大約 25% 的非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC)患者會(huì)在病程中進(jìn)展為 MIBC . 治好性膀胱切除術(shù) (RC) 和尿流改道術(shù)是一種復(fù)雜的外科手術(shù)，圍手術(shù)期發(fā)病率和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，并對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，仍然是肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)治療的金標(biāo)準(zhǔn)程序。在肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)中，大量的預(yù)后模型分別有望促進(jìn)治療決策和結(jié)果預(yù)測(cè)。然而，許多模型都沒(méi)有得到證實(shí)，只有少數(shù)研究調(diào)查了任何給定模型的臨床效用，以其改善臨床決策和真實(shí)結(jié)果預(yù)測(cè)的能力來(lái)衡量。為了提高生存率，許多肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)患者在圍手術(shù)期進(jìn)行新輔助或輔助化療. 有 1 級(jí)證據(jù)表明，基于順鉑的新輔助化療顯著增加了 RC 時(shí) pT0 疾病的發(fā)生率，并導(dǎo)致 5 年時(shí)的凈生存獲益為 5-8%。相比之下，輔助化療一般僅對(duì)晚期 (≥pT3) 或最終組織病理學(xué)分期后淋巴結(jié)陽(yáng)性膀胱尿路上皮癌 (UCB)患者進(jìn)行。關(guān)于新輔助化療和輔助化療分別的風(fēng)險(xiǎn)和益處，以及一種治療方法是否優(yōu)于另一種治療方法，一直存在爭(zhēng)議。事實(shí)上，只有 12% 接受 RC 治療的肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)患者接受新輔助治療，只有 22% 的晚期或淋巴結(jié)陽(yáng)性膀胱尿路上皮癌 (UCB)患者接受輔助化療. 盡管這些相當(dāng)?shù)偷臄?shù)字的原因是多方面的，但膀胱尿路上皮癌 (UCB)對(duì)全身化療的混合反應(yīng)是一個(gè)重要問(wèn)題。一般來(lái)說(shuō)，UCB 被認(rèn)為是一種化療敏感疾病，幾種不同的單一藥物已證明有效。然而，聯(lián)合化療方案更有效，但仍然只有約 50% 的患者對(duì)基于順鉑的化療有反應(yīng)，另外四分之一的患者病情穩(wěn)定。同樣，基礎(chǔ)生物學(xué)和遺傳學(xué)對(duì)于肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)的治療效果非常重要。最近的一項(xiàng)研究證明了膀胱尿路上皮癌 (UCB)的復(fù)雜、多變的分子模式及其對(duì)新輔助化療的反應(yīng). 因此，在治療前了解肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)的遺傳和分子結(jié)構(gòu)可能會(huì)改善對(duì)化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)，并隨后改善結(jié)果預(yù)測(cè)。

轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌 (UCB)的新視野？

一旦膀胱尿路上皮癌 (UCB)擴(kuò)散到淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處部位，或在以治好為目的的手術(shù)后反復(fù)，結(jié)果就會(huì)很差。不幸的是，在過(guò)去十年中，反復(fù)性或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌 (UCB)的結(jié)果幾乎保持不變，適合接受基于順鉑的全身化療的患者的中位生存期約為 14 個(gè)月 。全身化療是轉(zhuǎn)移情況下的標(biāo)準(zhǔn)治療，在一線情況下具有合理的反應(yīng)率，但在后續(xù)線路中效果不理想。然而，在 2014 年，Powles等人報(bào)道了一項(xiàng) 1 期籃子研究的結(jié)果，該研究證明了抗 PDL1 免疫檢查點(diǎn)抗體 Atezolizumab 在轉(zhuǎn)移性 UC 中的臨床活性. 各種免疫治療策略的復(fù)興，特別是認(rèn)識(shí)到 T 細(xì)胞抑制途徑的重要性，在過(guò)去幾年中有效改變了包括膀胱尿路上皮癌 (UCB)在內(nèi)的各種實(shí)體癌的治療。然而，數(shù)據(jù)積累得越多，就越明顯地表明，盡管免疫療法的療效和安全性優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，但仍有大約 20% 的膀胱尿路上皮癌 (UCB)患者有反應(yīng) 。不幸的是，最初對(duì)免疫治療生物標(biāo)志物的興奮被證明是沒(méi)有根據(jù)的，因?yàn)楹苊黠@，任何免疫治療生物標(biāo)志物的腫瘤細(xì)胞表達(dá)或缺乏，都不具備足夠的陽(yáng)性或陰性預(yù)測(cè)價(jià)值來(lái)決定治療決策. 原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間的異質(zhì)性以及外周循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞可能是造成這種困境的重要原因。正如幾項(xiàng)研究所證明的那樣，需要解決個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的腫瘤遺傳變異性，以提高治療成功率和結(jié)果。此外，挽救性放療和轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)被認(rèn)為具有延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌 (UCB)患者生存期的潛力. 然而，一些限制加劇了從目前的數(shù)據(jù)得出強(qiáng)有力的結(jié)論。因此，尚不清楚哪些患者從標(biāo)準(zhǔn)化療中獲益最多，或者哪些患者更個(gè)體化可能受益于多模式治療方法，包括手術(shù)、放療和化療/或免疫治療。

尿路上皮癌 (UCB)的生物學(xué)和遺傳異質(zhì)性

最后，最重要的是要認(rèn)識(shí)到膀胱尿路上皮癌 (UCB)不僅在臨床上，而且在生物學(xué)和遺傳學(xué)上都是一種高度異質(zhì)性的疾病。2013 年，勞倫斯等人在他們具有里程碑意義的論文中報(bào)告了各種癌癥的突變異質(zhì)性，并發(fā)現(xiàn)肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的體細(xì)胞突變頻率很高。在所有分析的成人實(shí)體瘤中，體細(xì)胞突變頻率幾乎是最高的，類似于黑色素瘤和肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌。一年后，癌癥基因組圖譜 (TCGA) 研究網(wǎng)絡(luò)展示了對(duì) 131 例尿路上皮癌的綜合分析，提供了分子改變的綜合景觀. 研究人員在 32 個(gè)基因中發(fā)現(xiàn)了重要且頻繁發(fā)生的突變，包括涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、染色質(zhì)調(diào)節(jié)和激酶信號(hào)通路的多個(gè)基因，還有 9 個(gè)基因，這些基因以前未被報(bào)道在任何癌癥中發(fā)生顯著突變。這些開(kāi)創(chuàng)性的研究為膀胱尿路上皮癌 (UCB)癌癥生物學(xué)提供了巨大的新見(jiàn)解。最重要的是，表型相似的腫瘤可能包含有效不同的分子基因型，代表每個(gè)腫瘤及其宿主的個(gè)性。 個(gè)體腫瘤分子結(jié)構(gòu)的差異可能在某種程度上解釋了全身和靶向治療療效的潛在缺乏和可變性。此外，在表型相當(dāng)?shù)哪[瘤中，分別與侵襲性以及疾病反復(fù)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的可變生物學(xué)行為可能主要是由于這種分子多樣性。因此，對(duì)每個(gè)腫瘤及其轉(zhuǎn)移的個(gè)體化分析可能會(huì)描繪出多種治療干預(yù)的潛在機(jī)會(huì)。在膀胱尿路上皮癌 (UCB)中，三個(gè)主要來(lái)源（即組織、血液和尿液）可用于分析基因組變異性。大量研究表明，即使在個(gè)體患者中，原發(fā)腫瘤與其轉(zhuǎn)移之間也可能存在高度異質(zhì)性代表了癌癥治療中的另一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。需要要繪制每個(gè)人膀胱尿路上皮癌 (UCB)的完整遺傳圖譜，可能需要對(duì)原發(fā)腫瘤和每個(gè)遠(yuǎn)處病灶進(jìn)行完整分析，這才是進(jìn)一步提高診斷與治療的正確道路。盡管由于技術(shù)需要普及，目前在日常臨床實(shí)踐中還很少采用。然而，生物分子預(yù)測(cè)因子具有揭示個(gè)體基因組、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組改變的潛力，這些改變可以解釋不同的臨床病程。因此，鼓勵(lì)采用腫瘤正確用藥基因解碼這樣的先進(jìn)的測(cè)試分析工具是不斷降低這些困難的有效步驟。

關(guān)于前面提到的許多爭(zhēng)議、懸而未決的問(wèn)題、有限的證據(jù)和經(jīng)常相互矛盾的研究結(jié)果，佳學(xué)基因檢測(cè)專注于遺傳學(xué)和生物標(biāo)志物，以優(yōu)化膀胱癌的臨床決策和改善結(jié)果。佳學(xué)基因檢測(cè)感到自豪和榮幸的是，正在與尿路上皮癌和腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的幾位主要權(quán)威和最重要的專家一起討論令人興奮的當(dāng)代概念和爭(zhēng)議，但也為未來(lái)的研究產(chǎn)生假設(shè)和問(wèn)題。來(lái)自歐洲各地致力于膀胱尿路上皮癌 (UCB)研究的杰出領(lǐng)導(dǎo)者總結(jié)了最新的證據(jù)，并提出了可能影響我們的臨床實(shí)踐并可能改善我們患者生活的令人興奮的新數(shù)據(jù)。