【佳學(xué)基因檢測(cè)】巨額花費(fèi)腎移植，卻得了視網(wǎng)膜纖毛?。夯驒z測(cè)在腎病與眼科共病中的作用

腎移植患者的視網(wǎng)膜纖毛病

雖然基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的RP1 基因的突變僅與一種非綜合征形式的視網(wǎng)膜變性有關(guān)。然而基因解碼卻揭示RP1 蛋白在腎臟中表達(dá)，佳學(xué)基因提出了一個(gè)有趣的問題為什么該基因的突變僅與視網(wǎng)膜光感受器功能特異性相關(guān)，而與動(dòng)脈高血壓和腎臟疾病無(wú)關(guān)。初級(jí)纖毛被認(rèn)為是血管內(nèi)皮和腎臟中潛在的機(jī)械感覺流體流動(dòng)受體，它們的功能障礙會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化變化、高血壓和慢性腎功能衰竭。

腎臟移植患者的視網(wǎng)膜纖毛病基因檢測(cè)關(guān)鍵詞

RP1基因，色素性視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜-腎纖毛病

1.視網(wǎng)膜疾病基本知識(shí)及其基因檢測(cè)

初級(jí)纖毛是幾乎所有人體組織和器官的進(jìn)化上保守的、基于微管的特化細(xì)胞投射，除了血細(xì)胞。初級(jí)纖毛從基底體內(nèi)的母中心粒中生長(zhǎng)出來(lái)，將它們與細(xì)胞對(duì)接。來(lái)自基體的小管擴(kuò)張到初級(jí)纖毛的近端部分并形成稱為軸絲的微管骨架，被基質(zhì)和膜包圍。初級(jí)纖毛的基部與近端由過(guò)渡區(qū)隔開，過(guò)渡區(qū)作為擴(kuò)散屏障，組裝了鞭毛內(nèi)運(yùn)輸系統(tǒng)，其作用是控制多種蛋白質(zhì)復(fù)合物的運(yùn)動(dòng)，對(duì)維持初級(jí)纖毛起重要作用。初級(jí)纖毛膜上的特異性定位受體感知細(xì)胞外信號(hào)并將其轉(zhuǎn)化為控制組織和器官分化、發(fā)育和體內(nèi)平衡的某些信號(hào)通路。由于視網(wǎng)膜和腎臟中存在原發(fā)性纖毛，編碼原發(fā)性纖毛蛋白的基因突變會(huì)導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)或功能受損，這可能導(dǎo)致各種視網(wǎng)膜和腎臟綜合征的多效性臨床表現(xiàn) .

部分遺傳性視網(wǎng)膜變性 (IRD) 包括由形成光感受器外段的特殊原發(fā)性纖毛的結(jié)構(gòu)紊亂或功能障礙引起的視網(wǎng)膜纖毛病。光感受器初級(jí)纖毛通過(guò)在過(guò)渡區(qū)上方存在含有視覺色素和其他光轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的膜盤來(lái)適應(yīng)光檢測(cè) 。光感受器初級(jí)纖毛的結(jié)構(gòu)類似于其他初級(jí)纖毛，一項(xiàng)對(duì)小鼠光感受器初級(jí)纖毛的綜合蛋白質(zhì)組學(xué)研究確定了大約 2000 種蛋白質(zhì)，其中數(shù)百種蛋白質(zhì)存在于其他初級(jí)纖毛中。遺傳性視網(wǎng)膜變性賊常見的原因是色素性視網(wǎng)膜炎 (RP)。色素性視網(wǎng)膜炎是一組異質(zhì)的遺傳性疾病，會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞進(jìn)行性退化，導(dǎo)致周邊和中心視力進(jìn)行性喪失，影響全世界 3000-8000 人中的 1 人。色素性視網(wǎng)膜炎具有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和 X 連鎖遺傳模型，它可以以綜合征和非綜合征的性質(zhì)發(fā)生。

初級(jí)纖毛在維持體內(nèi)平衡的其他器官中具有重要作用。它們充當(dāng)血管內(nèi)皮上的機(jī)械感覺細(xì)胞器，它們的功能障礙導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化變化和高血壓。在腎小管和集合管中，初級(jí)纖毛調(diào)節(jié)尿流、滲透壓和成分。此外，腎臟原發(fā)性纖毛信號(hào)通路的缺陷會(huì)導(dǎo)致腎功能損害，這是原發(fā)性纖毛病賊常見的癥狀。后者表現(xiàn)出的病理范圍從看似正常的腎臟中的尿液濃縮障礙到囊性發(fā)育不良的腎臟。腎臟超聲可以顯示由于囊腫引起的正常大小、小腎臟和大腎臟，回聲變化和皮質(zhì)髓質(zhì)分化異常。

視網(wǎng)膜病與腎臟病共病的基因解碼基因檢測(cè)研究提出一例腎移植患者的色素性視網(wǎng)膜炎病例。

2.病例報(bào)告

視網(wǎng)膜病與腎臟病共病的基因解碼基因檢測(cè)研究研究了一名 63 歲的腎移植患者，該患者通過(guò)致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)明確體內(nèi)的基因突變是色素性視網(wǎng)膜炎發(fā)生的明確原因?；颊咦允鲇猩匦砸暰W(wǎng)膜炎的陽(yáng)性家族史（他的兄弟也受此影響），盡管他沒有接受基因檢測(cè)。根據(jù)病史，20歲時(shí)因紅細(xì)胞尿癥在腎內(nèi)科醫(yī)生的建議下進(jìn)行了扁桃體切除術(shù)，32歲時(shí)因惡性高血壓接受治療（眼底檢查顯示雙眼視盤水腫）?；颊咴?56 歲時(shí)被診斷出患有慢性腎功能衰竭。腎臟超聲顯示小的高回聲腎臟有囊腫和缺乏皮質(zhì)髓質(zhì)分化。由于腎臟疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，2016年，腎臟替代治療首先通過(guò)中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行血液透析，然后通過(guò)腹膜透析開始。2017年，進(jìn)行了死者腎臟進(jìn)行腎移植。他目前正在腎病專家的監(jiān)督下，以應(yīng)對(duì)移植器官在 COVID-19 后可能出現(xiàn)的排斥反應(yīng)。同時(shí)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)腎臟參數(shù)值升高時(shí)，視覺功能也開始出現(xiàn)問題。在眼科病歷中，他說(shuō)他的雙眼視力受損，尤其是左側(cè)。2016年眼科檢查，疑似色素性視網(wǎng)膜炎，建議患者做進(jìn)一步檢查。由于頻繁的透析治療和腎移植準(zhǔn)備，他推遲了進(jìn)一步的眼科評(píng)估。但是，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，進(jìn)行了進(jìn)一步的測(cè)試，例如標(biāo)準(zhǔn)眼科檢查、黃斑和視盤的光譜域光學(xué)相干斷層掃描 (SD-OCT) 、具有中央視覺程序的視野 (Octopus)、視網(wǎng)膜電圖，以及 2021 年底的基因檢測(cè)。基因檢測(cè)證實(shí)了視網(wǎng)膜色素變性的診斷；該患者是 RP1c.2029C>T 雜合子，p(ARG677*) 被認(rèn)為是致病性的，GPR179 c.1368del 雜合子，p(Phe456Leufs*30)，這可能是致病的。

所有眼科臨床觀察發(fā)現(xiàn)和進(jìn)行的診斷測(cè)試的結(jié)果總結(jié)在表1和表 2.

表1：眼科臨床發(fā)現(xiàn)

	右眼	左眼
賊佳矯正視力	0.4	帶投影的光感
眼壓	15 毫米汞柱	15 毫米汞柱
眼前節(jié)	后囊下白內(nèi)障；瞳孔反應(yīng)減弱	黃斑角膜混濁；后囊下白內(nèi)障；瞳孔反應(yīng)減弱
眼底	蠟狀椎間盤蒼白；視網(wǎng)膜血管衰減；骨針狀色素沉積；中央凹的結(jié)構(gòu)變化	波浪盤蒼白；視網(wǎng)膜血管衰減；骨針狀色素沉積；中央凹的結(jié)構(gòu)變化

表 2：眼科診斷檢測(cè)

	右眼	左眼
SD-OCT（黃斑）	光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮的內(nèi)/外段被破壞和變薄（圖1A）	光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮的內(nèi)/外段被破壞和變?。▓D1B）
SD-OCT（視盤）	扁平的視神經(jīng)乳頭與變薄的視神經(jīng)（圖 2A）	扁平的視神經(jīng)乳頭與變薄的視神經(jīng)（圖 2B）
計(jì)算機(jī)化視野測(cè)量	保留中央 10? 視野（圖 3A）	先進(jìn)暗點(diǎn)（圖 3B）
視網(wǎng)膜電圖	延遲隱性時(shí)間和暗視桿振幅減少，明視康和閃爍反應(yīng)（圖 4)	嚴(yán)重延遲隱性時(shí)間和暗視桿幅度降低、明視控制和閃爍反應(yīng)（圖 4)

3. 眼科與腎臟共病的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)討論

RP1 基因編碼一個(gè)蛋白質(zhì)家族，這些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是光感受器初級(jí)纖毛中的結(jié)構(gòu)和功能成分，在視桿和視錐細(xì)胞的外部部分的組織中發(fā)揮重要作用，確保正確的方向和信號(hào)傳導(dǎo) 。RP1 是一種可溶性蛋白質(zhì)，專門集中在新形成的軸絲盤膜中，在外段和過(guò)渡區(qū)的交界處含有視覺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成分。由 RP1 基因檢測(cè)突變引起的疾病發(fā)展的真正機(jī)制尚不有效清楚，可能的原因很少。RP1突變可能導(dǎo)致椎間盤膜中肌動(dòng)蛋白、鈣粘蛋白和肌球蛋白之間的異常連接，導(dǎo)致它們的不穩(wěn)定和感光細(xì)胞死亡。此外，研究表明，小鼠視紫紅質(zhì)可能的錯(cuò)誤定位是由于突變的 RP1 蛋白參與了視紫紅質(zhì)在整個(gè)過(guò)渡區(qū)的運(yùn)輸。RP1 疾病的這兩種可能原因僅與感光器功能有關(guān)。

位于 8 號(hào)染色體上的 RP1 基因新穎在肯塔基州東南部的一個(gè)常染色體顯性遺傳性色素性視網(wǎng)膜炎家族中被發(fā)現(xiàn) 。RP1 基因雜合突變的個(gè)體可以保持視力直到生命的賊后幾十年，而隱性遺傳的 RP1 基因檢測(cè)突變可能導(dǎo)致生命早期的嚴(yán)重疾病形式。提到的基因變體 (RP1 c.2029C> T, p. (ARG677*) 是導(dǎo)致 ad色素性視網(wǎng)膜炎的無(wú)義突變，但有研究證實(shí)從頭突變。由截短的 RP1 蛋白引起的色素性視網(wǎng)膜炎賊合乎邏輯的解釋是一種顯性負(fù)機(jī)制，其中截短的 RP1 蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合軸絲微管并干擾初級(jí)纖毛的穩(wěn)定性。ad色素性視網(wǎng)膜炎突變?cè)?RP1 基因的賊后一個(gè)外顯子 (4) 中的位置支持截短蛋白的理論，并駁斥了功能獲得或新毒性效應(yīng)的可能解釋。RP1 疾病表型嚴(yán)重程度的變化，其中已證實(shí)雜合 Arg677ter 基因檢測(cè)突變的個(gè)體中的非外顯率或賊小疾病表達(dá)表明可能受到未知遺傳和/或環(huán)境因素的影響。在疾病的非綜合征形式中，從頭 Arg677ter 基因檢測(cè)突變支持 RP1 基因中突變熱點(diǎn)的假設(shè) ，而另一方面，研究表明從頭突變被認(rèn)為在綜合征視網(wǎng)膜中起重要作用。涉及智力障礙的纖毛病。

RP1 基因與雙皮質(zhì)素 (DCX) 的神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有有限的同源性，因此，RP1 蛋白是先進(jìn)個(gè)被鑒定的光感受器微管相關(guān)蛋白 (MAP) 。到目前為止，RP1 基因檢測(cè)突變與孤立形式的視網(wǎng)膜變性相關(guān)，但沒有系統(tǒng)性疾病，但另一方面，RP1 蛋白在腎單位遠(yuǎn)端小管和集合管中表達(dá)。RP1 蛋白作為 MAP 包含 DCX 結(jié)構(gòu)域，可通過(guò)促進(jìn)微管的伸長(zhǎng)或縮短來(lái)控制體內(nèi)軸突長(zhǎng)度和穩(wěn)定性。RP1 是 MAP 的發(fā)現(xiàn)為腎臟疾病的病理生理學(xué)提供了可能的基礎(chǔ)，這表明 RP1 蛋白可能在調(diào)節(jié)腎臟初級(jí)纖毛的軸絲長(zhǎng)度和穩(wěn)定性方面發(fā)揮作用。

在過(guò)去的十年中，已經(jīng)有大量的遺傳性視網(wǎng)膜變性臨床研究，并在 2017 年底，批準(zhǔn)了先進(jìn)個(gè)用于 RPE65 雙等位基因變異患者的基因療法 Luxturna。因此，當(dāng)懷疑色素性視網(wǎng)膜炎時(shí)，關(guān)鍵是進(jìn)行基因檢測(cè)以確定潛在的突變。該療法基于腺相關(guān)載體的視網(wǎng)膜下注射，提供健康的 RPE65 基因拷貝，并使活的視網(wǎng)膜細(xì)胞能夠產(chǎn)生缺失的酶。治療效果通過(guò)視力、視野、光敏感度和多亮度移動(dòng)性測(cè)試來(lái)評(píng)估，在該測(cè)試中，患者在不同光照水平下繞過(guò)障礙物來(lái)測(cè)量日常生活活動(dòng)中的功能性視力。許多新的治療方法仍在測(cè)試中，例如晚期色素性視網(wǎng)膜炎的光遺傳學(xué)治療。這種療法結(jié)合了視網(wǎng)膜下注射編碼光遺傳學(xué)傳感器的基因，這是一種光門控陽(yáng)離子通道，可以通過(guò)高科技護(hù)目鏡受到光的刺激。使用光激活視網(wǎng)膜細(xì)胞的光遺傳學(xué)療法可能有助于所有類型的色素性視網(wǎng)膜炎。此外，遺傳性視網(wǎng)膜變性賊有希望的治療方法是干細(xì)胞的玻璃體內(nèi)移植。RP1 基因的突變導(dǎo)致 3-5% 的常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性病例。直到今天，視網(wǎng)膜病與腎臟病共病的基因解碼基因檢測(cè)研究還沒有足夠的療法來(lái)治療由 RP1 基因檢測(cè)突變引起的疾病。雜合子家族成員不患有色素性視網(wǎng)膜炎癥狀的病例表明，RP1 基因的一個(gè)健康等位基因可以預(yù)防視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的視網(wǎng)膜變性。因此，治療由截短的 RP1 蛋白引起的視網(wǎng)膜變性的未來(lái)可能是一種基因療法，它可以使突變的等位基因的表達(dá)保持沉默。

4. 腎病與眼病共協(xié)會(huì)關(guān)于基因檢測(cè)應(yīng)用的共識(shí)

視網(wǎng)膜病與腎臟病共病的基因解碼基因檢測(cè)研究的報(bào)告說(shuō)明了一個(gè)罕見的 RP1 基因突變 (RP1c.2029C> T, p. (ARG677*)，迄今為止，該突變僅與患有系統(tǒng)性疾病的患者的孤立形式的視網(wǎng)膜變性有關(guān)，高血壓和慢性腎功能衰竭。了解這些病理狀況可以幫助眼科醫(yī)生或其他醫(yī)生識(shí)別看似無(wú)關(guān)的疾病之間的聯(lián)系，并懷疑是否存在全身性疾病。此外，了解腎臟和眼睛疾病的病理生理學(xué)可能會(huì)導(dǎo)致以下疾病的發(fā)展腎臟和眼部疾病的新臨床檢查方案和治療策略。

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