【眼科遺傳病】結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性基因解碼、基因檢測(cè)

眼科基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性 （Bietti crystalline corneoretinal dystrophy，BCD）是一種相對(duì)罕見(jiàn)的視網(wǎng)膜變性眼科遺傳病，由佳學(xué)基因提供基因解碼，并成為各地基因檢測(cè)的依據(jù)。該病又叫做比埃蒂晶體角質(zhì)視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良，比埃蒂晶體營(yíng)養(yǎng)不良，比埃蒂角膜緣變性伴角膜緣營(yíng)養(yǎng)不良，比埃蒂晶體視網(wǎng)膜病變，比埃蒂晶體角質(zhì)視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良，比埃蒂晶體營(yíng)養(yǎng)不良，晶體視網(wǎng)膜病變 。晶體視網(wǎng)膜變性。該病的基因檢測(cè)項(xiàng)目屬于眼科遺傳病基因檢測(cè)是?；颊叩牡湫透淖?yōu)辄S白色閃光結(jié)晶樣物質(zhì)沉積于視網(wǎng)膜，伴有視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜萎縮，部分患者近角膜緣部角膜基質(zhì)淺層也可見(jiàn)到沉積的結(jié)晶。佳學(xué)基因根據(jù)全國(guó)三甲醫(yī)院的送檢結(jié)果測(cè)算，中國(guó)人群中致病基因突變頻率為0.005，群體患病率為1/24000。 無(wú)性別差異。Bietti晶狀角膜視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良（BCD）是一種常染色體隱性遺傳的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良疾病，由CY**V2基因的突變引起，通常在生命的第五或第六個(gè)十年逐漸發(fā)展至合法失明。在佳學(xué)基因的一個(gè)病例中，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)女性兄妹中有BCD的CYP4V2復(fù)合雜合突變，但沒(méi)有主觀癥狀。通過(guò)目標(biāo)序列捕獲陣列技術(shù)篩查了381個(gè)與視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的致病基因，并通過(guò)Sanger測(cè)序確認(rèn)，發(fā)現(xiàn)了CYP4V2基因中的兩個(gè)復(fù)合雜合突變。其中一個(gè)是錯(cuò)義突變c.1198C>T（p.R400C），另一個(gè)是移碼突變c.802-8_810delinsGC（p.V268_E329del）。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）顯示黃斑區(qū)域缺乏橢圓區(qū)，電生理圖（ERG）顯示錐細(xì)胞和桿細(xì)胞反應(yīng)差。CYP4V2基因的復(fù)合雜合突變與BCD相關(guān)。致病基因鑒定基因解碼通過(guò)對(duì)BCD患者進(jìn)行基因診斷，擴(kuò)展了我們對(duì)異質(zhì)表型和基因型的認(rèn)識(shí)。

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性基因解碼、基因檢測(cè)？

多數(shù)患者20-40歲發(fā)病，雙眼同時(shí)發(fā)病。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性視力下降，或夜盲，或兩者兼有。亦有無(wú)自覺(jué)癥狀，因眼底檢查才被發(fā)現(xiàn)者。色覺(jué)早期正常，晚期可有紅綠色盲或全色盲。臨床上主要分為局限性或彌漫性兩種類型 ：局限性：視網(wǎng)膜病變主要局限于后極部，病人常表現(xiàn)為旁中心暗點(diǎn)；彌漫性：表現(xiàn)為廣泛性RPE病變和色素沉積，病人常表現(xiàn)為周邊視野缺損、中心視力下降和ERG改變。

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的臨床基因檢測(cè)、基因解碼前后的臨床檢測(cè)指標(biāo)

裂隙燈顯微鏡檢查：少數(shù)（約三分之一）病例在角膜緣淺層基質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)到結(jié)晶樣、黃白色、細(xì)小點(diǎn)狀沉著物。

眼底檢查：

早期：視網(wǎng)膜后極部散布有黃色、結(jié)晶樣、圓形細(xì)小或不規(guī)則形較大的閃輝亮點(diǎn)。多數(shù)結(jié)晶樣病變位于視網(wǎng)膜RPE細(xì)胞層，部分病變位于神經(jīng)視網(wǎng)膜內(nèi)。

進(jìn)展期：隨著病情進(jìn)展，視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管逐漸萎縮，此期萎縮區(qū)外可見(jiàn)骨細(xì)胞樣或不規(guī)則形色素沉著，萎縮區(qū)內(nèi)結(jié)晶樣物質(zhì)很少存在，可見(jiàn)暴露的脈絡(luò)膜大血管。

晚期：廣泛的視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，偶見(jiàn)結(jié)晶樣沉積。

視乳頭和視網(wǎng)膜血管早期正常，晚期出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮和視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)。

Yuzawa et al.將BCD臨床分為3期 （Yuzawa M et al., 1986）：

先進(jìn)期：后極部RPE細(xì)胞萎縮，伴細(xì)小、均勻、白色的結(jié)晶沉積；

第二期：RPE萎縮區(qū)擴(kuò)大，后極部RPE萎縮區(qū)內(nèi)可見(jiàn)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮；

第三期：RPE 和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管廣泛萎縮。

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的臨床基因檢測(cè)、基因解碼的臨床輔助檢查

色覺(jué)：病變累及黃斑區(qū)，可伴有色覺(jué)異常。

視野：萎縮區(qū)范圍內(nèi)視野缺損。局灶性萎縮多表現(xiàn)為中心暗點(diǎn)，彌漫性萎縮以周邊視野缺損為主。

ERG：根據(jù)病變程度，ERG可表現(xiàn)為輕度異常、中度異常、重度異常甚至無(wú)波形。當(dāng)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層受累后，ERG和視野會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變。亦見(jiàn)RPE和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，但ERG顯示正常的個(gè)案報(bào)道。

FFA：病變?cè)缙诳梢?jiàn)后極部透見(jiàn)熒光，結(jié)晶樣沉積造成熒光遮擋；隨著病情進(jìn)展，視網(wǎng)膜色素上皮萎縮區(qū)可見(jiàn)窗樣透見(jiàn)熒光；在視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮區(qū)則顯示彌漫性低熒光和脈絡(luò)膜大血管暴露。

Mataftsi A 等人將BCD FFA 影像分為以下三級(jí)（Mataftsi A et al., 2004）：

早期：后極部和中-周邊部視網(wǎng)膜可見(jiàn)彌漫性RPE改變（椒鹽樣）伴彌漫性小或中等大小低熒光點(diǎn)（對(duì)應(yīng)于RPE色素改變或脈絡(luò)膜毛細(xì)血管充盈缺損）；

進(jìn)展期：后極部和中-周邊部視網(wǎng)膜可見(jiàn)廣泛的RPE-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合體萎縮，視乳頭周邊部和黃斑部保存較好；

嚴(yán)重期：后極部有效萎縮。

臨床上如何區(qū)分結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性與其他具有類似部分類似臨床表征的疾病

病變晚期患者出現(xiàn)嚴(yán)重的視力喪失、廣泛的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、結(jié)晶樣病變減少、ERG無(wú)波形等，需要與無(wú)脈絡(luò)膜癥和視網(wǎng)膜色素變性相鑒別。

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的致病基因鑒定基因解碼

佳學(xué)基因采用基因解碼技術(shù)，解碼了結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的發(fā)病原因。比埃蒂晶體營(yíng)養(yǎng)不良是由CY**V2基因突變引起的。這個(gè)基因在人體內(nèi)指導(dǎo)合成造細(xì)胞色素P450酶家族成員的。這些酶參與細(xì)胞內(nèi)各種分子和化學(xué)物質(zhì)的形成和分解。CY**V2酶參與了一個(gè)稱為脂肪酸氧化的多步驟過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，脂質(zhì)被分解并轉(zhuǎn)化為能量。CY**V2基因突變導(dǎo)致Bietti晶體營(yíng)養(yǎng)不良損害或消除這種酶的功能，并被認(rèn)為影響脂質(zhì)分解。然而，目前尚不清楚它們是如何導(dǎo)致Bietti晶體營(yíng)養(yǎng)不良的具體癥狀和體征的。基因解碼揭示，由于不同基因的相互作用，具有相同CYP4V2基因突變的個(gè)體之間癥狀和體征的嚴(yán)重程度有顯著差異。同時(shí)，需要指出的是盡管80%的病人是由CY**V2基因突變引起的，其他基因突變也可導(dǎo)致結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的發(fā)生。對(duì)這些致病基因的發(fā)生，不能采用基因檢測(cè)而應(yīng)當(dāng)采用基因解碼的方法。

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的致病基因鑒定基因解碼、基因檢測(cè)采用什么樣品？

根據(jù)佳學(xué)基因的不同基因解碼、檢測(cè)項(xiàng)目的樣品采集指南，結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的致病基因鑒定基因解碼應(yīng)當(dāng)采用3-5ml抗凝靜脈血。賊有效果的做法是將患者和患者的生物學(xué)雙親同時(shí)送檢。這樣檢測(cè)的結(jié)果賊正確，也賊劃算。

在佳學(xué)基因從所從事的眼科致病基因鑒定分析中，所有患者中檢測(cè)到了CYP4V2基因變異。在所有12名患者中共鑒定8個(gè)變異，其中賊常見(jiàn)的是c.802–8_810del17bpinsGC。BCD的發(fā)病年齡范圍為12至44歲，大多數(shù)患者賊初的癥狀主要是視力下降或夜盲癥。所有患者中均觀察到角膜結(jié)晶沉積物，不僅在角膜上皮和近睫狀的淺層基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，還在角膜內(nèi)皮中發(fā)現(xiàn)。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）顯示，所有患者的RPE萎縮，十名患者出現(xiàn)外層視網(wǎng)膜管狀結(jié)構(gòu)，四名患者出現(xiàn)黃斑水腫，三名患者出現(xiàn)黃斑裂孔，其中一例伴有視網(wǎng)膜脫離，并且一名患者出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管。