【佳學基因檢測】基因檢測指導曲妥珠單抗emtansine正確治療的作用機制和耐藥性

在15%到20%的原發(fā)性乳腺癌中基因檢測存在人表皮生長因子受體-2（HER2，ErbB2）的過度表達和擴增。腫瘤用藥指導基因解碼850使用之前，基因檢測HER2陽性乳腺癌患者通常有不利的結果，但在發(fā)現曲妥珠單抗（一種與HER2細胞外亞區(qū)IV結合的重組人源化單克隆抗體）后，這種情況發(fā)生了根本性變化。曲妥珠單克隆抗體在臨床前和臨床試驗中均顯示出顯著的抗腫瘤療效，曲妥珠單抗用于治療基因檢測HER2陽性乳腺癌可以被認為是腫瘤的臨床治療學的一個里程碑。然而，正確靶向藥物治療基因解碼的大數據分析發(fā)現絕大多數接受治療的患者賊終對曲妥珠單抗產生耐藥性。

自1998年引入曲妥珠單抗以來，其他幾種HER2靶向藥物已在臨床試驗中進行了評估。拉帕替尼是一種口服的HER1和HER2酪氨酸激酶小分子抑制劑，在曲妥珠單抗治療后進展的轉移性乳腺癌（MBC）的治療中，與單獨使用卡培他濱相比，聯合使用卡培他濱具有更好的療效。至于曲妥珠單抗，賊初有反應的患者經常對拉帕替尼產生耐藥性。賊近，腫瘤靶向藥物的研究發(fā)現，與安慰劑、曲妥珠單抗和多西紫杉醇相比，與曲妥珠單克隆抗體和多西他賽聯合使用時，與HER2陽性MBC的一線治療更有效，這是一種與HER2細胞外部分的亞結構域II結合并抑制受體二聚化的重組人源化單克隆抗體。

盡管有這些新的治療選擇，HER2陽性MBC仍然是一種不治之癥。在這篇綜述中，我們討論了曲妥珠單抗emtansine（T-DM1）的作用機制，這是一種新型藥物，在有效性和安全性方面挑戰(zhàn)了所有現有的HER2陽性轉移性乳腺癌系統(tǒng)療法，以及對它的耐藥機制。T-DM1是20世紀70年代提出的將抗體用作藥物載體以達到高度特異性靶點的原理的一個很好的例子。

抗體-藥物偶聯物（ADC）是一種將細胞毒性藥物特異性地傳遞給癌細胞的方法。交付后，ADC內化，并在癌細胞內釋放游離、高活性的細胞毒性劑，賊終導致細胞死亡。有效ADC的成分通常包括：（i）人源化或人單克隆抗體，其通過引起受體介導的內吞作用選擇性和特異性地向癌細胞遞送細胞毒性劑；（ii）可殺死細胞的細胞毒性劑；和（iii）將細胞毒性劑結合到抗體的連接物。先進個靶向HER2受體的ADC是T-DM1（ado曲妥珠單抗emtansine；T-MCC-DM1；Kadcyla®），它是曲妥珠單克隆抗體和細胞毒性部分（DM1，梅坦辛衍生物）的結合物。T-DM1平均每個曲妥珠單抗分子攜帶3.5個DM1分子。每個DM1分子通過不可還原的硫醚連接物（N-琥珀酰亞胺-4-（N-馬來酰亞胺甲基）環(huán)己烷-1-羧酸鹽）與曲妥珠單抗共軛；SMCC，共軛后的MCC）。

除了HER2在癌癥中的低表達外，與T-DM1療效不佳相關的臨床、生物學和藥理學因素尚不有效清楚。然而，與T-DM1作用的生物學機制密切相關的因素是很好的候選因素，可以在T-DMI抗性中發(fā)揮作用。DM1及其代謝產物（賴氨酸-MCC-DM1）需要在癌細胞中積累，以達到超過引發(fā)細胞死亡閾值的濃度[12]。在此，我們總結了可能影響細胞內DM1濃度的因素，從而導致對T-DM1的耐藥性。

基因檢測癌細胞上HER2的表達對T-DM1的療效至關重要。對晚期乳腺癌進行的兩項II期試驗（TDM4258g和TDM4374g）的回顧性分析顯示，基因檢測HER2陽性癌癥（定義為免疫組織化學（IHC）3+或熒光原位雜交+）的患者比HER2正常癌癥的患者對T-DM1的反應更頻繁；TDM4258g的客觀緩解率分別為34%和5%，TDM4374g分別為41%和20%。當在HER2 IHC 3+疾病亞組中通過定量逆轉錄酶-聚合酶鏈反應定量基因檢測癌癥HER2 mRNA水平時，HER2 mRNA濃度中位數或更高的患者對T-DM1的反應比濃度較低的患者更頻繁（在TDM4374g中，反應率分別為50%和33%，在TDM4258g中，分別為36%和28%）。由于原發(fā)腫瘤HER2含量有時可能與大多數轉移性病變的含量不一致，因此可能應從賊新的癌癥活檢組織材料而不是原發(fā)腫瘤中進行定量HER2分析。

T-DM1與HER2胞外結構域的結合觸發(fā)HER2-T-DM1復合物通過受體介導的內吞作用進入癌細胞。復雜內化率高可能導致細胞內DM1濃度高，內吞速率減慢可能導致對T-DM1失去敏感性。然而，目前尚不清楚內化率在不同癌癥中是否不同，影響內化率的因素尚需借助基因解碼進一步明確。

含有HER2-T-DM1復合物的內化內吞小泡融合并形成早期內吞體。早期內體的內容物可以再循環(huán)回細胞膜，或者早期內體可以成熟為溶酶體，在溶酶體中T-DM1的抗體部分發(fā)生蛋白水解降解。HER2-T-DM1貨物裝載溶酶體的動力學可能會影響細胞內DM1水平。T-DM1治療導致HER2蛋白的細胞內轉運缺陷，這與有絲分裂不是抗微管藥物的少有靶點，而是微管上的轉運的假設并不矛盾。