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【佳學(xué)基因檢測】基因檢測RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化可以指導(dǎo)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)嗎?

【佳學(xué)基因檢測】基因檢測RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化可以指導(dǎo)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)嗎?。腫瘤基因檢測與靶向藥物選擇導(dǎo)讀:前列腺癌仍然是美國男性癌癥相關(guān)死亡的賊常見原因之一,預(yù)計(jì) 2013 年將有 29

佳學(xué)基因檢測】基因檢測RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化可以指導(dǎo)前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)嗎?


腫瘤基因檢測與靶向藥物選擇導(dǎo)讀:

前列腺癌 (PCa) 仍然是美國男性癌癥相關(guān)死亡的賊常見原因之一。廣泛使用的前列腺特異性抗原 (PSA) 篩查受限于低特異性。其他生物標(biāo)志物如 RAS 關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域家族蛋白 1A (RASSF1A) 啟動(dòng)子甲基化在前列腺癌中的診斷價(jià)值以及 RASSF1A 甲基化與病理特征或腫瘤分期之間的關(guān)系仍有待確定。因此,對已發(fā)表的研究進(jìn)行了薈萃分析,以了解 RASSF1A 甲基化與前列腺癌之間的關(guān)聯(lián)。在本次調(diào)查中,共有 16 項(xiàng)研究涉及 1431 例病例和 565 例對照,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總。與對照組相比,前列腺癌病例中 RASSF1A 甲基化的優(yōu)勢比 (OR) 為 14.73,95% CI = 7.58–28.61。分層分析一致顯示不同樣本類型和甲基化檢測方法的風(fēng)險(xiǎn)相似。此外,RASSF1A 甲基化與高 Gleason 評分相關(guān),OR=2.35,95% CI:1.56-3.53。此外,所有納入研究的匯總特異性為 0.87(95% CI:0.72-0.94),匯總敏感性為 0.76(95% CI:0.55-0.89)。按樣本類型分層的每個(gè)亞組的特異性保持在 0.84 以上,敏感性也保持在 0.60 以上。這些結(jié)果表明 RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化將成為 PCa 診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物。所有納入研究的匯總特異性為 0.87(95% CI:0.72-0.94),匯總敏感性為 0.76(95% CI:0.55-0.89)。按樣本類型分層的每個(gè)亞組的特異性保持在 0.84 以上,敏感性也保持在 0.60 以上。這些結(jié)果表明 RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化將成為 PCa 診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物。所有納入研究的匯總特異性為 0.87(95% CI:0.72-0.94),匯總敏感性為 0.76(95% CI:0.55-0.89)。按樣本類型分層的每個(gè)亞組的特異性保持在 0.84 以上,敏感性也保持在 0.60 以上。這些結(jié)果表明 RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化將成為 PCa 診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物。

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

介紹

前列腺癌仍然是美國男性癌癥相關(guān)死亡的賊常見原因之一,預(yù)計(jì) 2013 年將有 29,720 人死亡 。如果通過直腸指檢和血清中的前列腺特異性抗原 (PSA) 及早發(fā)現(xiàn)前列腺癌是可以治好的 。PSA 篩查的敏感性為 80%,顯著提高了前列腺癌的早期診斷率,但 PSA 篩查的特異性僅為 20%,這可能導(dǎo)致不必要的活檢和過度治療 。因此,診斷和管理因缺乏在疾病早期階段使用的癌癥特異性診斷技術(shù)而感到困惑。迫切需要用于明確檢測和控制這種癌癥的新方法。

分子研究揭示了前列腺癌發(fā)展和進(jìn)展中的重要事件,新生物標(biāo)志物的出現(xiàn)可能會(huì)提高前列腺癌的診斷水平 ?;騿?dòng)子的異常 DNA 甲基化是癌細(xì)胞的特征,并且一些基因以癌癥特異性方式發(fā)生表觀遺傳改變。GSTP1 基因啟動(dòng)子甲基化具有多個(gè)獨(dú)立組的廣泛特征,并且被發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中具有診斷價(jià)值 。迄今為止,已有一百多個(gè)基因被報(bào)道為前列腺癌的甲基化靶標(biāo),這可能代表了一種監(jiān)測癌癥發(fā)生和進(jìn)展的有前途的方法。賊近,基于下一代測序的研究還確定了其他候選基因 。染色體區(qū)域 3p21 在多種腫瘤類型中經(jīng)常丟失(雜合子和純合子),位于該區(qū)域的 RAS 關(guān)聯(lián)域家族蛋白 1A (RASSF1A) 基因是推定的腫瘤抑制基因,與已知小鼠具有高度序列同源性蛋白質(zhì) (Nore1) 。研究表明 RASSF1 作為效應(yīng)器的作用是通過以三磷酸鳥苷依賴的方式結(jié)合 RAS 來傳播 RAS 的凋亡效應(yīng) 。RASSF1A 啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi) CpG 島的高甲基化是表達(dá)缺失的主要原因 。在許多實(shí)體瘤中,RASSF1A 的甲基化已被確定,其頻率在 30% 至 50% 之間變化 。因此,RASSF1A 甲基化影響其抑癌作用,并與不良預(yù)后相關(guān) 。

盡管在前列腺癌患者中進(jìn)行了許多個(gè)體研究,但 RASSF1A 甲基化狀態(tài)在前列腺癌中的診斷價(jià)值以及 RASSF1A 甲基化與病理特征或腫瘤分期之間的關(guān)系仍存在爭議。因此,本研究的目的是對RASSF1A甲基化狀態(tài)在前列腺癌中的預(yù)后價(jià)值,以及RASSF1A甲基化與病理分期、Gleason評分、PSA水平的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟還評估了體液和組織中 RASSF1A 甲基化對前列腺癌檢測的敏感性和特異性。

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

材料和方法

研究選擇

以前發(fā)表的研究前列腺癌中 RASSF1 啟動(dòng)子 DNA 甲基化的文章是通過使用以下關(guān)鍵詞對 PubMed 進(jìn)行電子搜索來確定的;前列腺癌、PCa、RAS 關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域家族蛋白 1A 和 RASSF1A。通過已識別文章的參考列表發(fā)現(xiàn)了其他研究。本研究僅包括以英文全文發(fā)表的研究。賊后一次檢索是在 2013 年 3 月進(jìn)行的。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

如果研究符合以下標(biāo)準(zhǔn)(1),則選擇進(jìn)行分析:測量以下樣品之一中的 DNA 甲基化:血液、血漿、血清、尿液或前列腺組織;(2) 每項(xiàng)研究的受試者由前列腺癌患者和非癌癥對照組成;(3) 僅當(dāng)文章全文為英文時(shí),數(shù)??據(jù)才被納入分析。排除標(biāo)準(zhǔn)是:(1) RASSF1A 甲基化僅在細(xì)胞系中進(jìn)行;(2) 沒有可用的原始數(shù)據(jù)或無法檢索任何原始數(shù)據(jù);(3)審查論文。

數(shù)據(jù)采集

對于每項(xiàng)研究,兩名獨(dú)立調(diào)查人員提取了以下信息,包括作者的姓氏、出版年份、國家、種族、病例類型和對照。此外,還收集了有關(guān)檢測方法類型(如 PCR)、癌癥臨床分期、PSA、Gleason 評分、引物位置、CpG 位置和引物序列的信息。詳細(xì)信息總結(jié)在表格1,表 S2和表 S3。在前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟進(jìn)行敏感性和特異性分析之前,將病例和對照甲基化數(shù)據(jù)制成表格。在納入的研究中,兩類被指定為對照:正常對照和活檢陰性但患有其他疾?。ò夹郧傲邢僭錾˙PH))的患者。只有活檢證實(shí)的 PCa 和高級別前列腺上皮內(nèi)瘤變 (HGPIN) 被視為病例。因此,真陽性(TP)樣本僅限于在指示病例中具有甲基化的樣本,而假陰性(FN)則表明在病例樣本中沒有甲基化。對對照組中的假陽性 (FP) 和真陰性 (TN) 給出了相同的定義(表 S1)。

表格1

納入薈萃分析的研究特征。

作者

 

國家

 

 

樣本

 

方法

 

案子

 

控制

 

遇到案例

 

凱斯烏梅特

 

控制遇見

 

控制烏梅特

 

1.Hoque 等人

 

美國

 

2005年

 

尿

 

QMSP

 

前列腺素

 

BPH/OCD 或正常#

 

38 (73.1%)

 

14

 

10 (11.0%)

 

81

 

2.Roupret 等人

 

法國

 

2007年

 

尿

 

QMSP

 

前列腺素

 

正常#

 

74 (77.9%)

 

21

 

3 (7.9%)

 

35

 

3.巴斯蒂安等人

 

葡萄牙

 

2008年

 

血清

 

MSP

 

前列腺素

 

正常#

 

3 (1.4%)

 

207

 

0(0)

 

35

 

4.Roupret 等人

 

英國

 

2008年

 

血液

 

QMSP

 

前列腺素

 

前列腺增生癥

 

41 (97.6%)

 

1

 

5 (22.7%)

 

17

 

5.丸山等

 

美國

 

2002年

 

組織

 

MSP

 

前列腺素

 

BPH/正常*(7)

 

54 (53.5%)

 

47

 

5 (15.6%)

 

27

 

6.康等人

 

韓國

 

2004年

 

組織

 

MSP

 

PCa/HGPIN

 

正常#

 

40 (78.4%)

 

11

 

0(0)

 

20

 

7.杰羅尼莫等人

 

葡萄牙

 

2004年

 

組織

 

QMSP

 

PCa/HGPIN

 

前列腺增生癥

 

117 (99.2%)

 

1

 

28 (93.3%)

 

2

 

8.Yegnasubramanian 等人

 

美國

 

2004年

 

組織

 

QMSP

 

前列腺素

 

正常*(12)

 

70 (95.9%)

 

3

 

0(0)

 

25

 

9.Singal 等人

 

美國

 

2004年

 

組織

 

MSP

 

前列腺素

 

前列腺增生癥

 

40 (49.4%)

 

41

 

8 (19.0%)

 

34

 

10.伍德森等人

 

美國

 

2004年

 

組織

 

QMSP

 

PCa/HGPIN

 

正常*(11)

 

23 (67.6%)

 

11

 

0(0)

 

11

 

11.弗洛爾等人

 

德國

 

2004年

 

組織

 

MSP

 

前列腺素

 

正常#

 

88 (77.9%)

 

25

 

19 (52.8%)

 

17

 

12.巴斯蒂安等人

 

德國

 

2005年

 

組織

 

QMSP

 

前列腺素

 

前列腺增生癥

 

36 (67.9%)

 

17

 

4 (28.6%)

 

10

 

13.Cho 等人

 

韓國

 

2007年

 

組織

 

MSP

 

前列腺素

 

前列腺增生癥

 

155 (86.6%)

 

24

 

7 (23.3%)

 

23

 

14.川本等

 

日本

 

2007年

 

組織

 

MSP

 

前列腺素

 

前列腺增生癥

 

97 (74.0%)

 

34

 

12 (18.5%)

 

53

 

15.Syeed 等人

 

印度

 

2010

 

組織

 

MSP

 

前列腺素

 

前列腺增生癥

 

17 (34.0%)

 

33

 

7 (15.6%)

 

38

 

16.Vasiljevic 等人

 

英國/中國

 

2011

 

組織

 

PYRO

 

前列腺素

 

前列腺增生癥

 

44 (91.7%)

 

4

 

2 (6.9%)

 

27

 

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

BPH,良性前列腺增生;MSP,甲基化特異性 PCR;QMSP,定量實(shí)時(shí)甲基化特異性 PCR;PYRO,焦磷酸測序;Met,甲基化;Umet,無甲基化;前列腺癌,前列腺癌;HGPIN,高級別上皮內(nèi)瘤變;強(qiáng)迫癥,其他癌癥疾病;*對照欄下括號內(nèi)的數(shù)字表示匹配的正常組織;#表示來自沒有前列腺癌證據(jù)的男性的正常前列腺組織。

Meta分析和統(tǒng)計(jì)分析 具有相應(yīng) 95% CI 的優(yōu)勢比 (OR) 用于檢查前列腺癌病例和對照之間 RASSF1A 甲基化頻率的差異。同樣,還檢查了 RASSF1A 甲基化與前列腺癌病理分期、格里森評分和 PSA 水平之間的關(guān)聯(lián)。為了評估研究的異質(zhì)性,對異質(zhì)性進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。如果研究表明研究是同質(zhì)的,Q 統(tǒng)計(jì)量 P>0.05,則通過固定效應(yīng)模型計(jì)算 OR 的總結(jié),否則,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。此外,還對樣本和方法進(jìn)行了分層分析,使用meta回歸研究異質(zhì)性來源,并進(jìn)行了敏感性分析,每次刪除薈萃分析中的單個(gè)研究以確定單個(gè)數(shù)據(jù)集對整體合并 OR 的影響,以評估穩(wěn)定性。潛在的發(fā)表偏倚通過 log [OR] 的漏斗圖對其標(biāo)準(zhǔn)誤差 (SE) 進(jìn)行視覺檢查,并通過 Egger 檢驗(yàn)測試不對稱程度。賊后采用修剪和填充的方法得出穩(wěn)定的結(jié)論。該薈萃分析使用軟件 STATA 11.0 進(jìn)行。所有 p 值均基于雙邊檢驗(yàn),p<0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。賊后采用修剪和填充的方法得出穩(wěn)定的結(jié)論。該薈萃分析使用軟件 STATA 11.0 進(jìn)行。所有 p 值均基于雙邊檢驗(yàn),p<0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。賊后采用修剪和填充的方法得出穩(wěn)定的結(jié)論。該薈萃分析使用軟件 STATA 11.0 進(jìn)行。所有 p 值均基于雙邊檢驗(yàn),p<0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析敏感性和特異性,在該分析中,處理了流體和組織亞組。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟利用匯總接收操作特征 (S-ROC) 曲線來評估陽性結(jié)果的閾值定義的變化是否會(huì)在研究中產(chǎn)生敏感性和特異性值之間的關(guān)聯(lián)。每項(xiàng)研究對真陽性率和假陽性率的對數(shù)總和的對數(shù)優(yōu)勢比的線性回歸估計(jì)使 S-ROC 計(jì)算成為可能。當(dāng)這些數(shù)量之間的回歸為零時(shí),采用二元數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)方法對匯總的敏感性和特異性進(jìn)行獨(dú)立分析。在這些情況下,數(shù)據(jù)在對數(shù)優(yōu)勢尺度上進(jìn)行分析(例如,對于特異性,使用的效應(yīng)大小為 log(Spec/(1-Spec))。

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

結(jié)果

研究特點(diǎn)

根據(jù)前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的納入標(biāo)準(zhǔn),共有 16 項(xiàng)符合條件的研究,涉及 1431 例病例和 565 例對照,被納入?yún)R總分析。這些研究的特點(diǎn)總結(jié)在表格1. 在 16 項(xiàng)研究中,12 項(xiàng)研究使用了組織樣本和 4 項(xiàng)特征體液,例如血液、尿液等。使用甲基化特異性 PCR (MSP)、定量甲基化特異性 PCR (QMSP) 或焦磷酸測序監(jiān)測甲基化 RASSF1A 水平。所有病例均來自活檢證實(shí)的 PCa 或 HGPIN,而對照僅限于 BPH、健康受試者或患有泌尿生殖系統(tǒng)癌(膀胱癌)且前列腺健康的患者。11 項(xiàng)研究的樣本主要來自高加索人種,而 4 項(xiàng)研究以亞洲人群為特征,一項(xiàng)研究包括來自不同大陸的多個(gè)種族的受試者。前列腺癌在所有研究中均得到病理學(xué)證實(shí)。

RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化與 PCa 病例病理分期、Gleason 評分和 PSA 水平之間的關(guān)聯(lián)

在隨機(jī)效應(yīng)模型下,與非癌癥對照相比,前列腺癌病例中 RASSF1A 甲基化的匯總 OR 為 14.73,95%CI = 7.58–28.61(表 2)。在按樣本進(jìn)行的分層分析中,流體樣本(OR = 26.27, 95%CI = 7.79-88.61)和組織(OR = 12.28, 95%CI = 5.86-25.76)中的 RASSF1A 甲基化風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。通過方法分層分析,MSP(OR 6.75, 95% CI = 3.42-13.22)和 QMSP(OR = 31.50, 95%CI = 10.95-90.62)也發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(圖 1A)。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟還分析了 PCa 病例的病理分期、Gleason 評分和 PSA 水平與 RASSF1A 甲基化之間的關(guān)系。七項(xiàng)研究 有足夠的信息來進(jìn)行此分析(表 S2),前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟發(fā)現(xiàn)除了 Gleason 評分(OR=2.35, 95%)外,具有適當(dāng)模型的組之間沒有顯著關(guān)聯(lián)CI:1.56-3.53,I 2 =32.3%)。詳細(xì)信息顯示在表3.

表 2

RASSF1A 甲基化和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的分層分析。

變量

 

帕_

 

或(95% 置信區(qū)間)

 

異質(zhì)性檢驗(yàn)(I 2 , p-value)

 

RASSF1A

 

     
全部的

 

16

 

14.73 (7.58-28.61)

 

75.5%,0.000

 

樣品類型

 

     
體液

 

4

 

26.27 (7.79-88.61)

 

56.6%,0.075

 

組織

 

12

 

12.28 (5.86-25.76)

 

75.5%,0.000

 

方法

 

     
QMSP

 

7

 

31.50 (10.95-90.62)

 

61.8%,0.015

 

MSP

 

8

 

6.75 (3.42-13.22)

 

67.9%,0.003

 

焦磷酸測序

 

1

 

148.50 (25.45-866.36)

 

不適用

 

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

MSP,甲基化特異性 PCR;QMSP,定量實(shí)時(shí)甲基化特異性 PCR;或,優(yōu)勢比;

CI,置信區(qū)間;多項(xiàng)研究;不適用,不適用。

圖1:顯示 RASSF1A 甲基化與前列腺癌之間關(guān)聯(lián)的森林圖。

(A) 16 項(xiàng)研究的森林圖表明,通過方法進(jìn)行分層分析,RASSF1A 甲基化與 PCa 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。(B) 去除 6 項(xiàng)研究的敏感性分析后的森林圖顯示相同的風(fēng)險(xiǎn)沒有異質(zhì)性 (p = 0.089)。菱形符號表示來自薈萃分析的總體估計(jì)及其 CI(置信區(qū)間),而其中心位于總體效應(yīng)估計(jì)的值上。菱形寬度描述了整個(gè) CI 的寬度。

表3

RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化與 PCa 病例病理分期、Gleason 評分和 PSA 水平之間的關(guān)聯(lián)。

臨床病理學(xué)

 

類別   

 

或(95% 置信區(qū)間)

 

異質(zhì)性檢驗(yàn)(I 2,P 值) 

 

發(fā)表偏倚檢驗(yàn)(P 值)

格里森分?jǐn)?shù)

 

GS≥7

 

2.35 (1.56-3.53)

 

32.3%,0.182

 

0.40

  GS<7

 

     
PSA水平

 

PSA>4

 

 2.19 (0.27-17.76)

 

67.4%,0.046

 

0.04

  PSA≤4

 

     
病理階段

 

Ⅲ&Ⅳ

 

2.01 (0.77-5.23)

 

68.4%,0.007

 

0.73

  Ⅰ&Ⅱ

 

     

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

或,優(yōu)勢比;CI,置信區(qū)間;PSA,前列腺特異性抗原;GS格里森分?jǐn)?shù)。

Meta回歸結(jié)果表明ORs的趨勢與甲基化檢測方法相關(guān),這占了異質(zhì)性的一部分(系數(shù)=-1.69,p=0.024,調(diào)整后的R 2 = 47.41%),但是,其他因素如樣本類型 (p=0.525)、發(fā)表年份 (p=0.608) 和患者來源 (p=0.847) 無法解釋異質(zhì)性。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟還進(jìn)行了敏感性分析,以確定省略一項(xiàng)研究對整體效果的影響,其中六項(xiàng)獨(dú)立研究被發(fā)現(xiàn)引入了一些異質(zhì)性來源。因此,當(dāng)前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟排除由于不同類型的病例和對照而可能引入高異質(zhì)性的六項(xiàng)研究時(shí),前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟觀察到異質(zhì)性降低(p = 0.089),結(jié)論穩(wěn)定(OR = 14.45, 95%CI = 8.35-25.01)(圖 1B)。

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟沒有觀察到任何發(fā)表偏倚(Egger 檢驗(yàn);p = 0.066),并通過實(shí)施修剪和填充方法進(jìn)一步證實(shí)了這一觀察結(jié)果。使用或不使用修剪和填充方法的薈萃分析沒有得出不同的結(jié)論,表明前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)上是穩(wěn)健的。Egger 檢驗(yàn)提示 RASSF1A 甲基化與病理分期或 Gleason 評分相關(guān)性研究不存在發(fā)表偏倚(P>0. 05)(表3)。

使用不同類型樣品的 RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化的特異性和敏感性

所有納入研究的匯總特異性為 0.87(95% CI:0.72-0.94),匯總敏感性為 0.76(95% CI:0.55-0.89)。對于傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物而言,PSA的敏感性各不相同,但特異性普遍較低,約為20%,這表明RASSF1A甲基化檢測的特異性遠(yuǎn)高于PSA檢測。異質(zhì)性的 p 值 <0.001,表明存在顯著的異質(zhì)性。沒有發(fā)表偏倚的證據(jù)(p=0.13)。此外,前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟根據(jù)樣本類型(流體/組織)將所有樣本分為兩組。在液體研究(尿液/血液/血漿)中,匯總的敏感性和特異性分別為 0.60(95% CI:0.08-0.96)和 0.93(95% CI:0.75-0.98)。對于組織研究,匯總的敏感性和特異性為 0.79(95% CI:0.64-0.89)和 0.84(95% CI:0.63-0圖 2.

圖 2:使用 S-ROC 曲線進(jìn)行 Meta 分析。

SENS:靈敏度,SPEC:特異性,AUC:曲線下面積。

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

討論

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的薈萃分析結(jié)果表明,當(dāng)在尿液、血液或組織樣本中監(jiān)測時(shí),前列腺癌中的 RASSF1A 甲基化與癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。它還與高 Gleason 評分的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。RASSF1A 的綜合特異性 (0.87) 遠(yuǎn)高于 PSA 的特異性 (20%)。此外,按樣本類型分層的每個(gè)亞組的特異性保持在 0.84 以上,RASSF1A 的敏感性也保持在 0.60 以上。這些結(jié)果表明 RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化將是診斷 PCa 的有價(jià)值的生物標(biāo)志物。

DNA 甲基化是使癌癥中的腫瘤抑制基因失活的常見機(jī)制 。監(jiān)測異常甲基化模式有助于檢測臨床標(biāo)本(如組織活檢或體液)中的腫瘤細(xì)胞。RASSF1A是一種推定的抑癌基因,在不同類型人類腫瘤的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。以前的報(bào)告表明,RASSF1A 的遺傳變異會(huì)影響前列腺癌的易感性,并且發(fā)現(xiàn) RASSF1A 甲基化的頻率在患者組中顯著高于對照組 。為了進(jìn)一步確認(rèn)前列腺癌患者診斷中的 RASSF1A 啟動(dòng)子甲基化狀態(tài),前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟對涉及 1431 例病例和 565 例對照的 16 項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析,以得出更正確的關(guān)聯(lián)估計(jì)。前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的結(jié)果表明 RASSF1A 甲基化是 PCa 的潛在危險(xiǎn)因素,在體液和組織中均檢測到。PCa 病例中 RASSF1A 甲基化的頻率是對照組的 14.73 倍。此外,由于研究之間病例和對照之間的差異,前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟進(jìn)行了敏感性分析并刪除了選定的研究以使數(shù)據(jù)更加均勻,并且觀察到前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的結(jié)論沒有重大變化。重要的是,RASSF1A 基因的頻繁甲基化與 Gleason 評分顯著相關(guān),

如前所述,PSA 檢測具有不同的敏感性和較差的特異性(約 20%)。目前的要求是提供更高特異性而不是敏感性和補(bǔ)充 PSA 測試的測試。有希望的是,前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的結(jié)果表明,RASSF1A 甲基化檢測由于其高特異性而有可能補(bǔ)充 PSA 篩查。在這里,前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟相信順序測試模型將更有幫助,其中 PSA 測試將賊初用于識別 PSA 水平升高的患者,然后是 RASSF1A 甲基化測試以增加真實(shí)陽性。RASSF1A 檢測呈陰性的患者可以觀察等待,而結(jié)果呈陽性的個(gè)體可以推薦進(jìn)行活檢。因此,順序測試將大大減少僅基于 PSA 測試的不必要的活檢建議。

本研究有幾個(gè)局限性。首先,用于監(jiān)測基因啟動(dòng)子甲基化的方法的異質(zhì)性,如 MSP、Q-MSP 和焦磷酸測序。根據(jù)所進(jìn)行的研究,如果能夠就標(biāo)準(zhǔn)測試達(dá)成共識將是有幫助的。與單獨(dú)使用 PCR 的方法相比,基于測序的技術(shù)通常被認(rèn)為具有優(yōu)越的性能。使用下一代測序 (NGS) 檢測來監(jiān)測基因組和表觀基因組變化的迅速發(fā)展勢頭必將引領(lǐng)該領(lǐng)域的進(jìn)步 ??梢灶A(yù)見,綜合診斷測試的發(fā)展將同時(shí)測量一組生物標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄物表達(dá)和 DNA 甲基化變化,此外還可以識別每個(gè)患者的基因異常,例如基因融合和拷貝數(shù)變異 。目前的研究與其他研究一起幫助篩選出具有巨大潛力的生物標(biāo)志物,這些生物標(biāo)志物在分析通常會(huì)產(chǎn)生一長串甲基化區(qū)域的 NGS 結(jié)果時(shí)將受到特別關(guān)注。其次,這些研究中使用的不同樣本類型(包括血漿、血清、尿液、全血和組織)是異質(zhì)性的潛在來源。在這里,再次開發(fā)具有高靈敏度和特異性的高性能穩(wěn)健分析可能有助于在不久的將來克服這一問題。

前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟

結(jié)論

這項(xiàng)薈萃分析表明,前列腺癌中的 RASSF1A 甲基化與不同研究人群的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。RASSF1A 是一種很有前途的生物標(biāo)志物,可用于篩查和識別 PCa,尤其是與 PSA 測試相結(jié)合以降低不必要的活檢率時(shí)。基于下一代測序方法的更大樣本隊(duì)列和新測定的未來研究將有助于進(jìn)一步加強(qiáng)前列腺癌的基因檢測的基因與位點(diǎn)收集聯(lián)盟的觀察。

 

Association between RASSF1A promoter methylation and prostate cancer: a systematic review and meta-analysis.

Pan J, Chen J, Zhang B, Chen X, Huang B, Zhuang J, Mo C, Qiu S.

PLoS One. 2013 Sep 20;8(9):e75283. doi: 10.1371/journal.pone.0075283. eCollection 2013.

 

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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