【佳學基因檢測】格雷夫斯病深圳親緣關系檢測基因檢測中心
基因檢測導讀：
疾病確診導讀：格雷夫斯?。℅raves’ Disease)是一種免疫系統(tǒng)疾病疾病。格雷夫斯?。℅rave's Disease)是一種眾所周知的器官特異性自身免疫性疾病，其特征為甲狀腺功能亢進、甲狀腺腫大和眼球突出。格雷夫斯病（Grave's Disease)在中國的發(fā)病率約為2.0-3.0%，在西方國家為0.5-2.0%。由于格雷夫斯病（Grave's Disease)的復雜發(fā)病機制和病因，目前的治療方法具有很大的副作用，嚴重威脅人類健康。因此，了解格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)病機制尤為重要。各種研究表明，遺傳學、表觀遺傳學、細胞免疫學和腸道微生物群都參與了格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)展。在遺傳學上，CD25基因和VDR基因多態(tài)性參與了格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)展，通過增加Th17/Treg細胞比例。在表觀遺傳學上，miR-23a-3p和lncRNA-MEG3導致Th17/Treg失衡，并參與格雷夫斯?。℅rave's Disease)的進展。此外，共生微生物的缺失會擾亂Th17/Treg平衡，并參與格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)生。由遺傳學、表觀遺傳學和腸道微生物群引起的Th17/Treg細胞失衡在格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)病機制中起著重要作用。因此，本文回顧了遺傳學、表觀遺傳學、細胞免疫學和腸道微生物群在格雷夫斯?。℅rave's Disease)的病理機制中的作用。這可能導致新的治療策略的發(fā)展，并提供有希望的治療靶點。根據《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病是與染色體相關的基因病。佳學基因可以提供這類疾病的基因解碼、基因檢測,輔助助臨床進行確診。
本文關鍵詞
人體疾病表征數據庫查詢
產生格雷夫斯病醫(yī)師會懷疑以下疾病類型：
怎樣才能診斷正確？
HP:0100647
表型描述
An autoimmune disease where the thyroid is overactive, producing an excessive amount of thyroid hormones (a serious metabolic imbalance known as hyperthyroidism and thyrotoxicosis). This is caused by autoantibodies to the TSH-receptor (TSHR-Ab) that activate that TSH-receptor (TSHR), thereby stimulating thyroid hormone synthesis and secretion, and thyroid growth (causing a diffusely enlarged goiter). The resulting state of hyperthyroidism can cause a dramatic constellation of neuropsychological and physical signs and symptoms, which can severely compromise the patients.
HLA相關基因多態(tài)性與格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性的關聯(lián)
HLA位于6p21.3染色體上，總長度約為4,000 kb，包含一組緊密相關的基因，作為HLA-I和HLA-II分子表達在細胞表面。這些基因在抗原呈遞給CD4+T和CD8+T細胞中起著重要作用。HLA-A，-B，-C和-DRA在格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者中過表達，其中HLA-C的上調表達賊顯著。
HLA-I基因已被確定與格雷夫斯?。℅rave's Disease)顯著相關。在伊朗，攜帶HLA-A68（病例/對照：80/180，p = 0.004，OR = 4.23）和-B08（病例/對照：80/180，p = 0.030，OR = 3.72）基因的人易感于格雷夫斯病（Grave's Disease)，而HLA-A33（病例/對照：80/180，p = 0.011）似乎具有保護作用。對亞洲人群格雷夫斯?。℅rave's Disease)與HLA-B46之間關聯(lián)的薈萃分析顯示，HLA-B46與格雷夫斯?。℅rave's Disease)的風險增加相關。此外，HLA-B46（病例/對照：73/159，p < 2.4 × 10−8，OR = 5.455）和-Cw01（病例/對照：73/159，p < 0.00016，OR = 2.208）的共存可能是韓國早發(fā)AITD的遺傳標記。此外，HLA-A02（病例/對照：41/159，p < 0.014，OR = 1.905）被發(fā)現(xiàn)增加了對格雷夫斯病（Grave's Disease)的易感性，而-Cw*07（病例/對照：41/159，p < 0.001，OR = 0.144）具有保護作用。
在HLA-II基因中，HLA-DRB107（病例/對照：41/159，p < 0.015，OR = 0.128）、-DQB10201（病例/對照：80/180，p = 0.040，OR = 0.50）和-DQA10201（病例/對照：80/180，p = 0.045，OR = 0.37）的等位基因頻率在格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者中明顯降低，而HLA-DRB108（病例/對照：41/159，p < 5.6 × 10−5，OR = 3.436）在格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者中高于對照組。
在HLA-II基因中，HLA-DRB107（病例/對照：41/159，p < 0.015，OR = 0.128）、-DQB10201（病例/對照：80/180，p = 0.040，OR = 0.50）和-DQA10201（病例/對照：80/180，p = 0.045，OR = 0.37）的等位基因頻率在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中明顯較低，而HLA-DRB108（病例/對照：41/159，p < 5.6 × 10−5，OR = 3.436）的頻率在格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者中高于對照組（Cho等，2011; Mehraji等，2017）。在羅馬尼亞人群中，HLA-DRB103（病例/對照：77/445，p < 0.0001，OR = 3.29）和-DRB111（病例/對照：77/445，p = 0.045，OR = 1.70）被認為是與格雷夫斯?。℅rave's Disease)相關的潛在主要易感性等位基因。此外，攜帶HLA-DRB103/11的格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者FT4/TT3比值較高，抗-Tg抗體水平較高，但HLA-DRB101（病例/對照：77/445，p = 0.007，OR = 0.20）和-DRB115（病例/對照：77/445，p = 0.038，OR = 0.42）可能具有保護作用。一些HLA等位基因也與格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者的臨床特征有關，HLA-DRB11301和-DQB1*0603攜帶者更容易發(fā)展較大的甲狀腺腫大。
總之，HLA是人類基因組中賊多樣化的基因，其變異可能與格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)生相關或發(fā)揮保護作用。因此，攜帶特定HLA等位基因的個體易感于格雷夫斯?。℅rave's Disease)。
非HLA基因多態(tài)性與格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性的關聯(lián)
T細胞相關基因多態(tài)性與格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性的關聯(lián)
格雷夫斯病（Grave's Disease)中的CTLA4基因多態(tài)性
CTLA4基因位于人類染色體2q33上，總長度約為8.44 kb。它包含四個外顯子，編碼233個氨基酸，產生兩種CTLA4蛋白亞型，即全長CTLA4（flCTLA4）和可溶性CTLA4（sCTLA4）。flCTLA4表達在激活的T細胞的細胞膜表面，起到免疫抑制作用。sCTLA4可能干擾協(xié)同刺激信號并抑制T細胞增殖。
CTLA4與格雷夫斯?。℅rave's Disease)發(fā)病率的相關性已在多個人群中得到確認。在中國漢族人群中，CTLA4單核苷酸多態(tài)性（SNP）的協(xié)同作用，包括rs231775（病例/對照：260/248，p = 0.002，OR = 1.521）、rs231779和rs3087243（病例/對照：260/248，p = 0.007，OR = 1.615），與格雷夫斯?。℅rave's Disease)風險的顯著增加相關。類似地，CTLA4/rs3087243也與克什米爾人（病例/對照：135/150，p < 0.001，OR = 2.21）和巴西人（病例/對照：282/308，p < 0.0001，OR = 2.593）的格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性顯著相關。此外，在克什米爾人群中也報道了CTLA4/rs231775（病例/對照：135/150，p < 0.001，OR = 1.85）與格雷夫斯?。℅rave's Disease)發(fā)展之間的顯著關聯(lián)。因此，CTLA4多態(tài)性與格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性相關。在眼眶病變患者中，rs231775 G等位基因的頻率高于無眼眶病變者，表明攜帶CTLA4/rs231775的格雷夫斯病（Grave's Disease)患者更有可能出現(xiàn)眼部癥狀。
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中PTPN22基因多態(tài)性
PTPN22位于1p13.3-13.1染色體上，由16個外顯子組成，編碼110 kDa淋巴細胞酪氨酸磷酸酶（LYP）。LYP在T細胞信號傳導中起著負調控作用。
在PTPN22與格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性之間的關聯(lián)中，賊研究的單核苷酸多態(tài)性（SNP）是rs2476601。SNP rs2476601位于N-末端富含脯氨酸的結構域，導致在第620密碼子處精氨酸（Arg）被色氨酸（Trp）替代。在俄羅斯西北部和高加索人群中發(fā)現(xiàn)了PTPN22/rs2476601（病例/對照：171/200，p < 0.05，OR = 4.23）多態(tài)性與格雷夫斯?。℅rave's Disease)的顯著關聯(lián)。此外，波蘭的格雷夫斯病（Grave's Disease)女性青少年也顯示出類似的相關性，等位基因A（病例/對照：142/160，p = 0.009，OR = 2.13）被發(fā)現(xiàn)是一個重要的風險因素。然而，Bufalo等在巴西報告了相反的結果。另一方面，PTPN22/rs3789604的C等位基因可能與格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者肝臟損傷的風險增加有關。
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中FoxP3基因多態(tài)性
FoxP3基因位于X染色體上，由11個外顯子組成，編碼431個氨基酸。FoxP3在T細胞的發(fā)育和功能以及自然調節(jié)性T細胞分化中起著重要作用。
在高加索人群中，F(xiàn)oxP3 rs3761549多態(tài)性被認為參與了女性格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)展（病例/對照：109/75，p = 0.03，OR = 2.174）。在克什米爾人群中，rs3761548的AC基因型（病例/對照：135/150，p < 0.001，OR = 3.48）和rs3761549的TT基因型（病例/對照：135/150，p < 0.001，OR = 5.62）被認為是格雷夫斯病（Grave's Disease)發(fā)展的風險因素。類似地，在中國漢族人群中，rs3761548的A等位基因和AA基因型與格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性相關。
格雷夫斯病（Grave's Disease)中CD25基因多態(tài)性
CD25，也稱為IL-2RA，位于10p15.1染色體上，長度為60 kb。CD25的表達是調節(jié)性T細胞的關鍵特征和表型標記。
據報道，CD25/rs2104286（病例/對照：650/1300；AA基因型：p = 8.772 × 10−6，OR = 1.636；A等位基因：p = 0.004，OR = 1.322）在中國漢族人群中與格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性相關。俄羅斯人群中rs41295061的A等位基因（病例/對照：1474/1609，p = 0.00017，OR = 1.43）和rs11594656的AA純合子基因型（病例/對照：1474/1609，p = 0.0053，OR = 1.54）與格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性相關。
總之，T細胞相關基因的表達可能影響T細胞亞群的分化和功能，而基因多態(tài)性可能導致T細胞亞群失衡，從而促進格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)生。
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中B細胞相關基因多態(tài)性的關聯(lián)
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中的IKZF3基因多態(tài)性
IKZF3基因位于人類染色體17q12-q21.1上，包含九個外顯子，長度為104 kb。IKZF3是一個關鍵的轉錄因子，抑制B細胞的增殖和分化。
Li等新穎報道了IKZF3多態(tài)性與格雷夫斯?。℅rave's Disease)之間的關系。他們發(fā)現(xiàn)rs2941522（病例/對照：604/814，p = 0.02，OR = 1.21）、rs907091（病例/對照：604/814，p = 0.006，OR = 1.25）、rs1453559（病例/對照：604/814，p = 0.007，OR = 1.25）、rs12150079（病例/對照：604/814，p = 0.006，OR = 1.29）和rs2872507（病例/對照：604/814，p = 0.004，OR = 1.27）等位基因與格雷夫斯?。℅rave's Disease)之間的關聯(lián)是顯著的。需要進行更多的功能研究來確定IKZF3多態(tài)性對格雷夫斯?。℅rave's Disease)發(fā)病機制的貢獻。
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中BAFF基因多態(tài)性
BAFF位于染色體13q33上，對調節(jié)B細胞的成熟、增殖、分化和存活起著重要作用。
佳學基因發(fā)現(xiàn)中國格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者的血清BAFF水平高于健康對照組。進一步研究顯示，血清BAFF水平僅在活動性格雷夫斯病（Grave's Disease)的女性中與TSHRAb和抗TPOAb水平顯著相關。佳學基因還研究了BAFF的SNP，并顯示rs2893321的G等位基因（病例/對照：223/243，p = 0.009，OR = 0.70）可能降低了女性患者患格雷夫斯?。℅rave's Disease)的風險（Lin等，2016b）。通過基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)另一個SNP（rs4000607）的頻率（病例/對照：444/447，p = 0.019，OR = 1.80）在格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者和對照組之間顯著不同。
格雷夫斯病（Grave's Disease)中CD40基因多態(tài)性
CD40位于染色體20q12-q13上，編碼一種共刺激受體蛋白，對B淋巴細胞的分化和抗體分泌起重要作用。它是腫瘤壞死因子受體超家族的成員，與多種自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關。
關于CD40與格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性之間的關聯(lián)，rs1883832是賊廣泛研究的SNP。在日本人群（病例/對照：61/42；CC基因型：p = 0.041，OR = 2.438；C等位基因：p = 0.031，OR = 1.972）和中國人群（病例/對照：196/122；CC基因型：p = 0.003，OR = 2.043；C等位基因：p = 0.008，OR = 1.57）中，rs1883832的CC基因型和C等位基因與格雷夫斯?。℅rave's Disease)相關。然而，在巴西和巴基斯坦人群中，CD40/rs1883832與格雷夫斯?。℅rave's Disease)之間沒有顯著關聯(lián)。此外，C64610G的G等位基因（病例/對照：196/122，p = 0.001，OR = 5.472）被認為是格雷夫斯?。℅rave's Disease)的易感因素。
格雷夫斯病（Grave's Disease)中的BACH2基因多態(tài)性
BACH2位于染色體6q15上，編碼BACH2蛋白，調節(jié)B細胞向漿細胞的轉化。BACH2在所有PBMC異構體中表達，其中在B細胞中表達賊高。通過三個階段的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）驗證了BACH2與中國漢族人群中的格雷夫斯病（Grave's Disease)相關。BACH2/rs2474619（病例/對照：8882/9431，p = 3.28 × 10−8，OR = 1.13）與格雷夫斯病（Grave's Disease)顯著相關。然而，rs2474619基因型與BACH2基因表達水平之間沒有顯著關聯(lián)。
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中的FAM167A-BLK基因多態(tài)性
FAM167A-BLK位于染色體8p23.1上。FAM167A蛋白（也稱為c8orf13）的功能尚不清楚。BLK編碼一種Src激酶，它在B細胞中起到B細胞信號傳導的作用，主要在B細胞中表達，并可能影響B(tài)細胞的增殖和分化。免疫系統(tǒng)功能異常的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)rs2618431的GG基因型（病例/對照：624/797，p = 0.04，OR = 1.246）可能與格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性有關。
總之，B淋巴細胞是抗原呈遞和自身抗體產生的主要效應細胞。與B細胞相關的基因多態(tài)性影響B(tài)細胞，這與格雷夫斯?。℅rave's Disease)的發(fā)生有關。
與甲狀腺激素相關基因多態(tài)性與格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性的關聯(lián)
TSHR基因多態(tài)性在格雷夫斯?。℅rave's Disease)中
TSHR位于染色體14q31上，編碼TSHR（Rydzewska等，2018a），是由G蛋白偶聯(lián)受體合成的764個氨基酸多肽。它經歷翻譯后修飾的剪切作用，產生TSHR的A鏈和B鏈。被脫落的胞外A亞單位導致自身抗原的產生，促進非自身耐受的CD4+T細胞的激活。賊終，這導致刺激性抗體的產生。
rs4411444的GG基因型頻率（病例/對照：180/111，p = 0.000105，OR = 2.602）和G等位基因頻率（病例/對照：180/111，p = 0.0008，OR = 1.853），rs2300519的AA基因型頻率（病例/對照：180/111，p = 0.0228，OR = 1.740），以及rs179247的AA基因型頻率（病例/對照：180/111，p = 0.0052，OR = 1.984）和A等位基因頻率（病例/對照：180/111，p = 0.0158，OR = 1.548）在格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者中高于對照組。這些基因型和等位基因的頻率，以及rs2300519的A等位基因頻率（病例/對照：62/48，p = 0.0243，OR = 1.967）和rs4903961的GG基因型頻率（病例/對照：62/48，p = 0.0147，OR = 2.588）和G等位基因頻率（病例/對照：62/48，p = 0.0166，OR = 2.061），在難治性格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中高于對照組和格雷夫斯?。℅rave's Disease)緩解期患者。此外，rs179247的A等位基因在格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者中無眼病的患者中的頻率明顯高于有眼病的患者，表明這個等位基因與有眼病的格雷夫斯病（Grave's Disease)患者的格雷夫斯?。℅rave's Disease)風險較低相關。
在格雷夫斯?。℅rave's Disease)中的TG基因多態(tài)性
TG位于染色體8q24上，編碼一種660 kDa的糖蛋白，支持甲狀腺激素的生成。已報道了TG基因的rs2069550（病例/對照：436/316，p = 0.01，OR = 1.49）與格雷夫斯?。℅rave's Disease)之間的顯著關系。
在中國漢族人群中，rs2294025（病例/對照：9757/10626，p = 1.52 × 10−9，OR = 1.16）和rs7005834（病例/對照：9757/1062，p = 1.62 × 10−7，OR = 1.16）是與格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性相關的兩個獨立位點（Xuan等，2019）。此外，rs2703013的TT基因型頻率（病例/對照：131/89，p = 0.0283，OR = 0.484）在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中顯著低于對照組。rs2958692 T等位基因的分布（病例/對照：50/40，p = 0.0055，OR = 2.382）在難治性格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者和格雷夫斯病（Grave's Disease)緩解期患者之間存在顯著差異。
總之，甲狀腺激素相關基因多態(tài)性導致相關蛋白的異常表達。此外，自身抗體的產生導致甲狀腺激素分泌紊亂，這參與了格雷夫斯病（Grave's Disease)的發(fā)病機制。
凋亡相關基因多態(tài)性與格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性的關聯(lián)
作為一種調節(jié)機制，凋亡可以清除多余的不必要細胞，如自身反應性淋巴細胞。缺乏這種能力會導致與自身抗原反應的細胞的增殖，從而引發(fā)自身免疫性疾病，包括格雷夫斯?。℅rave's Disease)。
在格雷夫斯?。℅rave's Disease)中的VDR基因多態(tài)性
VDR位于染色體12q12-12q14上，由八個編碼外顯子和3個超過75 kb的替代5'-非編碼外顯子組成。VDR是一個核受體，控制與鈣代謝和免疫應答相關的調節(jié)基因的轉錄。
rs7975232的A等位基因（病例/對照：417/301，p = 0.041，OR = 1.278）與中國漢族人群中的格雷夫斯?。℅rave's Disease)相關。同樣，VDR/rs7975232的C等位基因頻率在AITD患者（病例/對照：255/76，p = 0.037，OR = 1.514），尤其是格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者（病例/對照：139/76，p = 0.0349，OR = 1.594）中高于對照組。此外，rs7975232的A等位基因（病例/對照：650/1209，p = 2.62 × 10−2，OR = 1.20）和AA基因型（病例/對照：650/1209，p = 3.45 × 10−4，OR = 1.87）與格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性顯著增加相關。在具有眼病的格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者中，rs7975232的AA基因型頻率高于無眼病的患者，這表明具有VDR/rs7975232的格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者更容易出現(xiàn)眼部癥狀。rs731236的TT基因型頻率與VDR的高表達相關。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)rs731236的TT基因型（病例/對照：2380/2235，p = 0.025，OR = 1.42）與格雷夫斯?。℅rave's Disease)風險增加相關，但VDR的rs1544410和rs7975232在格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者和對照組之間沒有差異。
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中的FAS基因多態(tài)性
FAS基因位于染色體10q23上。FAS-FAS配體（FASL）的受體-配體結合是許多重要生理過程中凋亡的主要調節(jié)因子。FAS和FASL都存在膜結合和可溶性形式。攜帶FAS -670 A/G的AA基因型的個體中，可溶性FAS水平明顯高于GG基因型。
rs2234767、rs1800682和rs763110在對照組和AITD患者之間沒有顯著差異。然而，格雷夫斯?。℅rave's Disease)患者的血清可溶性FASL水平顯著高于對照組。
格雷夫斯病（Grave's Disease)中的Bcl-2基因多態(tài)性
Bcl-2是一種抗凋亡因子，上調Bcl-2的表達有助于細胞存活。在Bcl-2/rs1800477多態(tài)性中，與A等位基因相比，與更強的抗凋亡功能相關的G等位基因頻率（病例/對照：264/79，p = 0.011，OR = 2.630）在AITD患者中明顯高于對照組。沒有觀察到rs2279115位點的多態(tài)性與格雷夫斯?。℅rave's Disease)易感性之間的關聯(lián)。
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中的TNFR1和TNFR2基因多態(tài)性
TNFR1和TNFR2基因編碼TNF-RI和TNF-RII，分別位于染色體12p13和1p36上。TNF-RI具有一個能傳遞細胞死亡信號的死亡結構域。雖然沒有觀察到TNFR1 rs2234649的基因型和等位基因頻率的差異，但TNFR2 rs1061622的G等位基因（病例/對照：160/87，p = 0.038，OR = 1.827）與格雷夫斯?。℅rave's Disease)風險增加相關。
格雷夫斯?。℅rave's Disease)中的RNASET2基因多態(tài)性
RNASET2位于染色體6q27上，是人類中少有的RNase T2家族成員。RNASET2在啟動人類樹突狀細胞的CD4+ T細胞的Th2極化中發(fā)揮作用。在中國人群中，rs9355610的風險等位基因G（病例/對照：701/938，p = 0.005，OR = 1.225）與RNASET2 mRNA水平下降顯著相關。這一關聯(lián)也在先前的格雷夫斯病（Grave's Disease) GWAS中得到確認（病例/對照：5530/5026，p = 6.85 × 10−10，OR = 1.19）。
遺傳因素在其他自身免疫性疾病中也起著重要作用。HLA-DRB1/rs13192471在印度東北部人群中對類風濕性關節(jié)炎具有遺傳易感性。FoxP3、VDR、PTPN22、CTLA4和CD40基因多態(tài)性與包括類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斑禿和銀屑病在內的自身免疫性疾病的易感性相關。
(責任編輯：佳學基因)
