【佳學基因檢測】甲狀腺癌的單側手術臨床實踐標準探索

甲狀腺癌的基因檢測及其個性化診斷導讀

優(yōu)化的術前診斷工具，包括降鈣素測試、超聲特征、功能成像模式和檢測遺傳形式的基因測試，提高了甲狀腺髓樣癌 (MTC) 的早期診斷和手術率。這有助于使初次手術適應腫瘤分期，避免因局部腫瘤生長而過度治療，即偏離常規(guī)推薦的甲狀腺切除術和雙側中央淋巴結清掃術，而采用有限的單側方法。為了限制初次手術治療，MTC 在臨床上是單灶的、散發(fā)的并且局限于甲狀腺，并且降鈣素水平表明手術后生化恢復是至關重要的。這種有限方法的主要要求是冰凍切片研究的可用性，這些研究高效地表明 (i) MTC 的 R0 切除，(ii) 沒有器官包膜浸潤，(iii) 缺乏結締組織形成（即， MTC的轉移潛力），（IIII）缺乏對側疾病或癌前病變?；颊叩闹橥馐菑娭菩缘?，患者已充分了解不接受“經典”外科手術的優(yōu)點、缺點和潛在風險。本文的目的是審查早期MTC管理指南?；颊叩闹橥馐菑娭菩缘模颊咭殉浞至私獠唤邮?ldquo;經典”外科手術的優(yōu)點、缺點和潛在風險。本文的目的是審查早期MTC管理指南?；颊叩闹橥馐菑娭菩缘?，患者已充分了解不接受“經典”外科手術的優(yōu)點、缺點和潛在風險。本文的目的是審查早期MTC管理指南。

關鍵詞： 甲狀腺癌（MTC），葉切除術，降鈣素，手術，甲狀腺癌

甲狀腺癌個性化診療背景知識介紹

甲狀腺癌（MTC）來自甲狀腺的副細胞或C細胞，占甲狀腺癌的3％-5％（1）。C細胞從胚胎生命中從神經rest遷移到甲狀腺中，居住在甲狀腺卵泡的基礎層，占甲狀腺細胞的1％。C細胞分布在整個甲狀腺中，但更集中在上三分之二和下三分之二之間的區(qū)域。它們與濾泡上皮細胞的不同之處主要在于它們分泌降鈣素 (Ctn) 的能力，降鈣素是一種由 32 個氨基酸組成的小單鏈肽，其基因位于 11 號染色體的短臂 。CTN的正常血清濃度小于10 pg/ml，盡管應根據所使用的測定法考慮不同的水平。在過去的 10 年中，由于五肽胃泌素的不可用，鈣刺激試驗被用于臨床實踐以刺激 Ctn 的分泌并區(qū)分腫瘤性和非腫瘤性高降鈣素血癥。偶爾，患有 C 細胞增生或髓樣微小癌的患者的基線 Ctn 水平僅輕度升高，但在用鈣刺激后，這些水平可能會顯著升高。

MTC 在大多數(shù)情況下以散發(fā)性 (80%) 或遺傳性 (20%) 形式發(fā)生。散發(fā)性 MTC 患者通常會出現(xiàn)甲狀腺結節(jié)，大約一半的病例伴有頸部淋巴結轉移。診斷時很少出現(xiàn)遠處轉移，在這些情況下，受影響賊大的器官通常是肝臟、肺和骨骼。

所有臨床表現(xiàn)為MTC的患者的基線濃度升高

在存在甲狀腺結節(jié)的情況下，某些準則作為常規(guī)評估建議的CTN的測量對MTC診斷的敏感性比細胞學更高，這并不總是結論性的。

大約 4-5% 的散發(fā)性髓樣癌病例實際上是遺傳性的。因此，即使在顯然零星的情況下，也必須進行遺傳篩查，以鑒定被誤診為偶然診斷的遺傳形式（2）。MTC 的遺傳形式以常染色體顯性方式遺傳，是由于在轉染過程中重排的原癌基因 (RET) 的種系突變，該基因編碼酪氨酸激酶受體。MTC可以是少有的臨床表現(xiàn)（家族性MTC-FMTC），也可以在多內分泌綜合征（男子2）的情況下合并到其他疾病中。男性2a是一種綜合征，其中髓瘤，嗜鉻細胞瘤（10-60％）和甲狀旁腺功能亢進癥（10-25％）相關。這些患者在 10 歲之前很少發(fā)生髓樣癌，并且其患病率隨著年齡的增長而增加。MEN 2B 是一種以髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、神經節(jié)神經瘤?。òòl(fā)生在舌頭遠端的粘液性神經瘤、

基因篩查可以識別受累個體的家庭成員，他們也是突變基因的攜帶者，但不知道自己的疾病，注定會發(fā)展為甲狀腺髓樣癌。因此，在這些個體中，可以盡早干預預防性或甲狀腺早期手術，如果已經以亞臨床形式表現(xiàn)出來，則可以預防或治好該疾病。先證者的所有一級家庭成員均應進行 RET 突變篩查。使用 Sanger 測序或下一代測序 (NGS) 進行的分析應包括 RET 外顯子 5、8、10、11、13-16。

降鈣素測定和術前分期

MTC的證據來自術前升高的基礎CTN（BCTN）。現(xiàn)代檢測方法可以縮小非特異性或非 MTC 相關的 Ctn 升高與 MTC 之間的灰色區(qū)域：女性為 20-30 pg/ml，男性為 60-80 pg/ ml 。僅在“臨界”病例中推薦使用鈣注射進行 Ctn 刺激測試。術前bCtn的系統(tǒng)記錄可以全面識別散發(fā)性MTC的早期階段。表明存在中央或外側 LNM 的 Ctn 截止值幾乎不適用于個別病例。裴等人。報告原發(fā)性腫瘤 < 1 cm 的同側中央 LNM 的 bCtn 為 266.6 pg/ml，對側中央 LNM 的 bCtn 為 755 pg/ml，同側外側 LNM 的 bCtn 為 237.0 pg/ml，作為跨性別術前臨界值。該信息清楚地表明，選擇適合的切除范圍需要進一步的標準，可用于指導手術策略。

血清癌胚抗原 (CEA) 通常在遠處轉移的晚期病例中升高，此外，在預后較差的 MTC 患者中，血清碳水化合物抗原 19.9 水平升高。

患有散發(fā)性和遺傳性髓樣癌的患者術前必須通過 24 小時尿變腎上腺素和去甲變腎上腺素評估來評估嗜鉻細胞瘤的存在，如果它們升高，則適合將患者提交腹部 CT 或 MRI 。還必須通過測量鈣和甲狀旁腺激素水平來排除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的存在。此外，所有 MTC 患者均應進行頸部超聲檢查，并且僅在選定的病例中推薦進一步掃描（CT、MRI 或 PET）（患有廣泛頸部疾病和區(qū)域或遠處轉移體征或癥狀的患者，以及所有患有 MTC 的患者）。血清 Ctn 水平大于 500 pg/ml) 。

手術

手術是 MTC 少有的治療方法。與源自濾泡上皮的甲狀腺癌相比，放射性碘給藥等有效治療方法并不適用。出于這個原因，主要推薦全甲狀腺切除術和淋巴結清掃術作為主要治療方法。雖然散發(fā)性 MTC 大多是單灶性腫瘤 (80%)，但遺傳性 MTC（多發(fā)性內分泌腫瘤：MEN 2A、MEN 2B；家族性 MTC –FMTC-）通常是多灶性和雙側性的 。

術前診斷的改進，特別是對敏感和特異性腫瘤標志物如降鈣素 (Ctn) 的廣泛術前測定，導致 MTC 被更早地診斷和手術，因此處于更有利的階段。事實上，Machens 等人。在 MTC 原發(fā)腫瘤大小的 5 年比較中顯示，≤1 cm 的腫瘤比例從 19% 增加到 39%，淋巴結轉移 (LNM) 的發(fā)生率從 73% 下降到 49%，同時一次生化見效率從28%提高到62%。

初次手術的目標是“生化治好”，即術后檢測不到 Ctn 水平。在沒有 LNM 的情況下，幾乎 100% 局限于甲狀腺的腫瘤可以實現(xiàn)這一目標。一旦出現(xiàn) LNM 和甲狀腺外生長 (20%)，成功的機會就會顯著降低 。馬欽斯等人。表明在 MTC 中，系統(tǒng)性淋巴結清掃的 LNM 數(shù)量對術后生化緩解具有高度預測性。有鑒于此，在風險收益分析中，將原發(fā)性廣泛淋巴結清掃術作為潛在的手術過度治療的建議越來越受到批評。在這里，治好性初始手術提供的更安全的生化治好與更高的甲狀旁腺功能減退和喉返神經麻痹風險競爭。

賊近，Miyauchi 等人。在排除遺傳性 MTC 后，開發(fā)一種使用簡單的半甲狀腺切除術作為有限切除方法的診斷算法。這項前瞻性研究顯示，134 名散發(fā)性 MTC 患者沒有雙側多灶性腫瘤生長。值得注意的是，所有 65 名僅接受半甲狀腺切除術的患者在保留的甲狀腺葉中均未顯示 MTC 反復 。

拉菲爾等人。證明有限的切除可能足以足以使15例MTC患者的零星PT1 MTC僅在術后診斷為賊初主要針對結節(jié)性甲狀腺腫的術后切除術。他們指出，完成手術的高并發(fā)癥發(fā)生率導致短暫性和有效、悠久、長期、很久性甲狀腺功能減退癥（5.6％； 3.5-8.8％），聲帶癱瘓（3.8-8.5％； 2.8-8.4％）和瞬態(tài)霍納綜合征（3.8-5.6％）并建議在 T1 MTC 的術中冰凍切片檢查后不進行治好性手術，但對 MTC > 1 cm 的 MTC 進行雙側中央和可能單側或雙側側連接淋巴結清掃的甲狀腺切除術。有趣的是，賊近一項基于韓國 NHIS 數(shù)據庫的研究，顯示 34.6% 的患者接受了肺葉切除術，并且該比例在 2004 年至 2016 年期間沒有變化。

甲狀腺切除范圍指南

MTC 可通過細針抽吸細胞學確診或根據顯著升高的基礎和/或刺激 Ctn 以及可疑的超聲檢查結果進行診斷。圖1）。如果病史和/或遺傳分析排除了遺傳性 MTC，則腫瘤很可能是單灶性的，即使在散發(fā)性 MTC 中發(fā)現(xiàn)多灶性腫瘤灶和/或雙側腫瘤灶或彌漫性 C 細胞增生區(qū)域。 15% 的病例。這也是為什么國際指南一致推薦甲狀腺切除術和中央淋巴結清掃術作為確診 MTC 的主要治療的另一個原因(表格1) 。

圖1：甲狀腺髓樣癌 (MTC) 的診斷、治療和隨訪程序概述。RET，轉染過程中重新排列；CT，計算機斷層掃描；MRI，磁共振成像；PET，正電子發(fā)射斷層掃描；CEA，癌胚抗原；LND，淋巴結清掃。

表1：主要國際指南關于 MTC 初始治療手術類型的建議。

MTC，甲狀腺髓樣癌；KATES，韓國甲狀腺和內分泌外科醫(yī)生協(xié)會；ATA，美國甲狀腺協(xié)會；bCtn，基礎降鈣素，BAETS，英國內分泌外科醫(yī)生協(xié)會；CAEK，Chirurgische Arbeitsgemeinschaft EndoKrinologie；Ctn，降鈣素；FNA，細針抽吸；HT，半甲狀腺切除術；IOF，術中冷凍部分；MTC，甲狀腺髓樣癌；NCCN，國家綜合癌癥網絡；TS，甲狀腺手術；TT，全甲狀腺切除術。

來自德國的登記數(shù)據顯示，在 63% 的病例中廣泛遵循了關于結節(jié)性甲狀腺腫術前 Ctn 測定的建議。由于 Ctn 篩查的 MTC 較高的術前檢出率提高了對那些注定在早期成為臨床明顯腫瘤的散發(fā)性 MTC 的檢出率，此時甲狀腺外擴展和/或局部或遠處轉移較少出現(xiàn)，從而改善預后。監(jiān)測、流行病學和賊終結果 (SEER) 注冊數(shù)據也證實微型 MTC 增加了高達 39%。在包括的 310 個微型 MTC（平均 5.7 毫米）中，31% 有多灶性生長，3.7% 有甲狀腺外生長。此外，37％的患者中存在LNM，5％的患者有遠處轉移。這凸顯了腫瘤直徑或 micro-MTC 的證據不能作為有限切除策略的少有標準。同樣，基于 766 例 MTC 患者局限于中央頸部并接受少于全甲狀腺切除術 (TT)、單獨 TT 或 TT 淋巴結切除術，Randle等人。發(fā)現(xiàn)初始切除的程度可能不會顯著改變疾病特異性生存率。因此，對于每例局限于甲狀腺的 MTC，尤其是 T1a MTC，是否都需要進行甲狀腺切除術和淋巴結清掃是有爭議的。

術中組織病理學冰凍切片檢查的目的不僅是在臨床懷疑的情況下確認原發(fā)腫瘤的診斷，而且評估大小、位置和甲狀腺外延伸等關鍵特征，以選擇賊佳切除策略（TT，肺切除術，與同側中央淋巴結清掃術相關或不關聯(lián)）。

兩個點與MTC對淋巴結轉移的電勢的術中組織病理學評估特別相關：（i）一方面，另一方面，腫瘤內脫發(fā)的程度和（ii），另一方面，另一方面是甲狀腺甲狀腺的程度囊侵入。科佩雷克等人。將結締組織增生描述為 MTC 中轉移潛能的高效可重復標記 。結締組織增生基質反應的檢測與 LNM 的存在顯著相關，而所有沒有結締組織增生的 MTC 都沒有 LNM。此外，腫瘤直徑、腫瘤分期、血管浸潤和腫瘤淋巴細胞浸潤與LNM相關。到目前為止，這些數(shù)據僅在原發(fā)性腫瘤大小超過 1 cm 的大型散發(fā)性 MTC 中得到獨立證實，而較小的腫瘤更適合有限的手術方法 。結締組織增生和甲狀腺包膜破裂程度表明侵襲性生長行為具有相應的 MTC 轉移潛力。如果甲狀腺包膜未達到或僅輕微到達或局部破裂，并且未檢測到或僅輕微檢測到結締組織增生，則可以認為轉移的風險較低。對冰凍切片這兩個標準的高效評估是限制手術切除范圍同時保持腫瘤學充分結果的先決條件。應該提到的是，冰凍切片檢查的有限可能性通常不能給出明確的結果，尤其是在微型 MTC 中。不幸的是，與增殖活性相關的其他參數(shù)（Ki-67 指數(shù)、有絲分裂數(shù)、壞死、淀粉樣蛋白沉積等）。, 不能記錄在冰凍切片中。因此，值得注意的是，應將術中冷凍部分評估用作黃金標準術前評估的附加因素，例如血清CTN和CEA值以及成像結果。

術后隨訪

如果實施了常規(guī) Ctn 篩查的指南建議，診斷出的 MTC 應主要是微小癌或 pT1 階段。在沒有典型超聲或其他成像標準的情況下，術前 Ctn 測定中的 Ctn 灰區(qū)有解釋的余地??。這意味著即使對于僅在術后確認的 MTC，如果滿足以下條件，有限切除可能就足夠了：

• - 腫瘤被R0分解；
• - 術后 bCtn 低于術前；
• - 種系RET突變分析不包括遺傳性MTC。

原則上，在遺傳性 MTC 和術后無法檢測到 bCtn 的情況下，可以接受有限形式的切除，前提是需要定期進行超聲檢查、臨床和實驗室隨訪。應該注意的是，腫瘤標志物 Ctn 的術后正?；枰獣r間，具體取決于階段。馬欽斯等人。表明這發(fā)生在具有 LNM 且術前 Ctn 水平低于 500 pg/ml 的 MTC 術后至少 1 周，在具有 LNM 且術前 Ctn 介于 500.1-1000 pg/ml 之間的 MTC 術后至少 14 天，以及在較晚的時間點MTC > 10 LNM 和 MTC LNM 和術前 Ctn > 1000 pg/ml 。

在105名巴西MTC患者中，先進次手術后CTN是無法檢測的：術后BCTN的Nadir在1個月時為63％，在6個月時為98％。

值得一提的是，在術后隨訪期間，如果血清 Ctn 水平無法檢測，則無需測量 CEA。相反，血清CEA水平加倍時間，與CTN獲得的時間相似，是生存和疾病進展的有用預測指標。

甲狀腺內 MTC 的有限切除形式

朝著更有利的原發(fā)性 MTC 分期的趨勢導致需要通過根據具體情況調整切除策略來避免過度治療。這樣做的先決條件是個體病例的綜合臨床和實驗室診斷以及合格病理學家的結構可用性，以便在考慮上述限制的情況下獲得術中冰凍切片分析如果術前標準表明為散發(fā)性、單灶性且預期生化治好的 MTC，并且術中冰凍切片排除結締組織增生和包膜浸潤或僅發(fā)現(xiàn)輕微程度，則可以限制切除。根據其他標準（bCtn、甲狀腺葉中腫瘤的位置、LNM 的臨床證據、患者年齡），可以考慮以下類型的切除術，這與傳統(tǒng)的甲狀腺切除術概念與淋巴結清掃術 (LND) 有偏差：

• - 無 LND 的單側甲狀腺次全切除術；
• - 無 LND 的單側半甲狀腺切除術；
• - 同側中央 LND 的單側半甲狀腺切除術。

迄今為止，除了Miyauchi和ITO的日本前瞻性研究外，很少有數(shù)據研究了MTC的有限切除策略的結果。特別是，缺乏臨床系列的數(shù)據，這些數(shù)據遵循了這種方法，使用術中冷凍切片，并前瞻性地收集了有關疾病持久性或反復的長期結局。在 DGAV（德國普通和內臟外科學會）CASMED 研究的中期分析中 - StudDoQ 甲狀腺/甲狀旁腺登記處（ 表 2 )研究表明，343 名 MTC 患者中有 28 名（8%）進行了有限切除，包括 75% 的半甲狀腺切除術。T1 期占主導地位，但多灶性腫瘤、T2 和 T3 期以及淋巴結受累和遺傳病例也有代表。9例（32%）術后出現(xiàn)聲帶麻痹。2 例為姑息治療進行了有限切除。術中冷凍切片檢查僅在10個手術標本中進行，其中4例在其中檢測到MTC，而6例仍沒有惡性證據。據報道，在進一步的隨訪中，腫瘤結業(yè)手術據報道10（36％）病例，盡管這是由于診斷為MTC，TNM階段還是術后CTN升高的CTN保持開放。鑒于數(shù)據匱乏，

表 2:在DGAV（德國普通和內臟手術學會）的臨時手術分析中，MTC的臨床，病理和生化特征CASMED研究 - Studdoq甲狀腺/甲狀旁腺注冊表

Ctn，降鈣素（正常值：<10 pg/ml）；CCND，中央隔室節(jié)點解剖；HT，半甲狀腺切除術；LND，淋巴結清掃；男性，多發(fā)性內分泌瘤；MTC，甲狀腺髓樣癌；n，數(shù)字；NS，未指定；VCP，聲帶麻痹；sTT，甲狀腺次全切除術。

關于接受半甲狀腺切除術的患者的隨訪，可用數(shù)據仍然很少，因為迄今為止賊常用的手術治療是 TT。但對于濾泡上皮引起的癌癥，應通過評估血清標志物水平的趨勢和正確的頸部超聲檢查對這些患者進行隨訪。只有在 Ctn 和/或 CEA 特別高的患者中，隨著隨訪期間水平升高，必須進行更深入的影像學檢查，例如 CT 或 PET 掃描。 圖1 ) .

因此，建議在對已建立的登記處進行的前瞻性研究中及時記錄這種有限的操作及其長期過程。然而，根據目前可用的數(shù)據，應在多學科團隊中對個別病例進行共同決策討論，以評估是否可以為疑似 MTC 提議進行有限但腫瘤學充分切除  ( 圖1 ) .

更多與本文有關的研究文章，請閱讀：Unilateral Surgery for Medullary Thyroid Carcinoma: Seeking for Clinical Practice Guidelines PMID: 35898450 PMCID: PMC9309363 DOI: 10.3389/fendo.2022.875875;