【佳學基因檢測】下頜骨發(fā)育不良早衰綜合征基因檢測找到發(fā)病和遺傳原因

下頜骨發(fā)育不良早衰綜合征基因解碼基因檢測導讀

下頜骨發(fā)育不良（MAD）綜合征是一種罕見的遺傳性疾病。 先前已報道過幾種早衰綜合征，包括 A 型下頜骨發(fā)育不良 (MADA)、B 型下頜骨發(fā)育不良 (MADB)、Hutchinson-Gilford 早衰癥 (HGPS) 和下頜發(fā)育不全、耳聾和脂肪營養(yǎng)不良綜合征 (MDPL)。 佳學基因賊近收錄了一種新型下頜骨發(fā)育不良（MAD）早衰綜合征 (MADaM)。 迄今為止，全球已報告7例通過分子診斷確診的MADaM病例。 在國際數(shù)據(jù)庫中，還沒有與MTX2 變異相關的下頜骨發(fā)育不良（MAD）病例。

下頜骨發(fā)育不良早衰綜合征致病基因鑒定基因解碼的必要性

下頜骨發(fā)育不良早衰綜合征是一種罕見的致殘性常染色體隱性遺傳病。 其主要特點是嚴重的骨骼畸形、皮膚異常和脂肪發(fā)育不良。 據(jù)估計，全球約有 400 名早衰兒童，無論性別和種族，大約每 4-800 萬人中就有 1 人受到影響。已收錄了幾種類型的 MAD，其中 與 LMNA 基因突變相關的下頜骨發(fā)育不良（MAD）是先進個具有已識別基因的下頜骨發(fā)育不良（MAD）綜合征。 LMNA 主要導致 Hutchinson-Gilford 早衰癥 (HGPS) 和 A 型下頜骨發(fā)育不良（MAD）(MADA) 。 HGPS是早衰綜合癥之一。主要特征是早衰面孔、身材矮小、皮膚異常、脂肪營養(yǎng)不良、骨骼異常等。HGPS與MADA的區(qū)別主要在于分子遺傳模式和從臨床表型的嚴重程度來看，HGPS通常比MADA發(fā)病更早，臨床癥狀更嚴重，而且從分子遺傳學角度來看，HGPS主要為常染色體顯性遺傳，幾乎有效由LMNA 1號染色體外顯子11上的密碼子608突變引起基因改變，而 MADA 顯示常染色體隱性遺傳。 另一種類型的 MAD，即 B 型下頜骨發(fā)育不良（MAD）(MADB)，是由編碼鋅金屬蛋白酶 ZMPSTE24 的基因突變引起的。 MADB的臨床表現(xiàn)與MADA相似。 主要區(qū)別在于，MADA 是部分性脂肪營養(yǎng)不良，而 MADB 是全身性脂肪營養(yǎng)不良，而 MADB 則表現(xiàn)為更嚴重的代謝綜合征。 Nestor-Guillermo 早衰綜合癥 (NGPS) 于 2011 年新穎描述和診斷，該病在 BANF1 基因中存在雙等位基因致病變異。 BANF1 基因編碼的產(chǎn)物是有絲分裂末期核膜重塑過程中核纖層蛋白 A 重新聚集所必需的。 盡管上述幾種綜合征的致病基因不同，但它們都被認為與前核纖層蛋白 A 或核纖層蛋白 A/C 的毒性積累有關。

通過基因解碼基因檢測確定了由 POLD1 基因突變引起的下頜發(fā)育不全、耳聾和脂肪營養(yǎng)不良綜合征 (MDPL)，該基因編碼 DNA 聚合酶 δ(POLδ) 的催化亞基 (p125) 。 催化亞基負責在 DNA 復制過程中合成具有 5'- 至 3'-聚合酶活性和 3'- 至 5'-核酸外切酶活性的滯后鏈 DNA。 Polδ 參與 DNA 復制并維持基因組穩(wěn)定性。 p125 突變導致基因組穩(wěn)定性降低、細胞衰老和凋亡，這可能是 MDPL 的致病機制。 與其他早衰綜合征相比，MDPL 的特點是早發(fā)性聽力損失。

新型下頜骨發(fā)育不良（MAD）早衰綜合征（MADaM：與 MTX2 相關的下頜骨發(fā)育不良）于 2020 年新穎描述，其原因是 MTX2 編碼 Metaxin-2 (MTX2)（一種線粒體外膜 (OMM)）的隱性突變 蛋白質(zhì)。 MADaM 的臨床特征為下頜骨發(fā)育不良、全身脂肪營養(yǎng)不良、肌張力減退、肢端骨溶解、皮膚異常、腎功能損害和心血管系統(tǒng)損害（如高血壓和左心室肥厚）。 迄今為止，只有 2 項研究報告了 7 例基因確診的 MADaM。 

基因解碼基因檢測方法

對患有該疾病的患者進行臨床癥狀和遺傳分析的識別和調(diào)查。 此外，還分析比較了全球報告的 7 例 MADaM 病例，總結(jié)了迄今為止在中國人群中報告的早衰綜合征。

致病基因鑒定基因解碼結(jié)果

本病例發(fā)現(xiàn)了一例MTX2基因中新的純合突變c.378 + 1G > A，該突變此前在文獻中未曾報道。 患者發(fā)病早、癥狀嚴重，出生后不久即發(fā)現(xiàn)生長遲緩。 除了早衰特征外，骨骼畸形、先前報道的全身脂肪營養(yǎng)不良以及其他多系統(tǒng)受累，例如 肝脾、腎和心血管系統(tǒng)，該病例還報道合并低丙種球蛋白血癥。 此后，她因感染多次入院。 在之前報道的22種早衰綜合征中，16/22是由LMNA基因突變引起的MADA或HGPS，純合c.1579C>T（p.R527C）突變可能是中國人群中MAD的熱點突變。 MAD和HGPS多出現(xiàn)在嬰兒期，伴有皮膚異?；蛎摪l(fā)，MDPL多出現(xiàn)在學齡期，以生長遲緩為先進表現(xiàn)，數(shù)十年后常合并內(nèi)分泌代謝紊亂。

下頜骨發(fā)育不良早衰綜合征致病基因鑒定基因解碼關鍵詞

MTX2基因； 外顯子跳躍； 下頜發(fā)育不全（MAD）綜合征； 早衰綜合癥; 剪接位點突變。