【佳學基因檢測】Na+/H+交換蛋白(NHEs)組分發(fā)生突變會引起弱精子癥而不育嗎?
導讀:
男性不育在臨床表征是久婚未孕。但實際上卻有各種不同的內(nèi)在原因?;蚪獯a揭示了不同的基因原因?qū)е戮踊顒釉诓煌A段不同存面的受損。其中一個原因是精子活化時的鈣通道受損引起弱精子癥、弱精癥。佳學基因在解剖不同的通道蛋白時,揭示精子上的鈉氫通道障礙是部分男性不育的原因。而這種原因只有通過基因解碼才能清晰地顯示出來。
Na+/H+交換蛋白(NHEs)的功能是負責Na+和H+的交換。它們是廣泛存在于所有原核生物和真核生物中的膜整合蛋白。NHEs蛋白由SLC9基因家族編碼并具有13種不同的鈉氫交換蛋白亞型,但在精子細胞中僅存在NHE1、NHE5和sNHE三種亞型。其中,sNHE是參與決定生育力的關(guān)鍵亞型?;蚪獯a發(fā)現(xiàn),在小鼠中敲除NHE1和NHE5基因不會導致小鼠不孕,但是sNHE缺失或sNHE破壞小鼠由于精子的活動性和能動性喪失而變得不育。通過提供氯化銨來提高pH值水平可以恢復(fù)部分生育能力,但是cAMP類似物可以有效恢復(fù)生育能力。此外,sNHE在蛋白質(zhì)C末端有核苷酸結(jié)合域。因此,sNHE亞型是生育所必需的,環(huán)核苷酸可能通過激活sNHE來控制Catsper通道和增加pHi。此外,sNHE有助于維持堿性環(huán)境,使Catsper通道進一步調(diào)節(jié)超極化。除了維持精子的pH值動態(tài)平衡外,sNHE還調(diào)節(jié)精子成熟度,促進上皮細胞對鹽和水的吸收。sNHE基因突變導致sNHE的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變而引起男性不育。因此,靶向sNHE可能是開發(fā)新的避孕方法的一個有希望的策略。與Catsper通道一樣,sNHE位于精子鞭毛的主要部分,這表明Catsper通道可以感知sNHE的pHi變化來調(diào)節(jié)Catsper功能。
溶質(zhì)載體(Solute carriers,SLC),僅次于GPCRs,是脊椎動物中賊大的基因家族之一。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》,佳學基因記載了溶質(zhì)載體蛋白質(zhì)家族大約450個成員。然而,國際各類數(shù)據(jù)庫對SLC的結(jié)構(gòu)與功能未做深入研究,使得與之相關(guān)的基因突變對健康的影響不能采用基因檢測的方法進行檢測和評估。一個典型的例子是SLC9C1亞家族,也稱為sNHE。SLC9C1被懷疑是控制哺乳動物精子細胞內(nèi)pH(pHi)的Na+/H+交換蛋白。電壓感應(yīng)(VSD)和環(huán)核苷酸結(jié)合域(CNBD)是用于快速電信號的門離子通道。相比之下,被動地重新分配底物的溶質(zhì)載體(slc)是由它們的底物本身來控制通道的開放?;蚪獯a研究了精子特異性溶質(zhì)載體SLC9C1,它具有獨特的三元結(jié)構(gòu):交換域、VSD和CNBD。電壓鉗熒光分析表明,SLC9C1是一種真正的電壓門控Na+/H+交換通道蛋白。細胞信使cAMP改變激活的電壓范圍。轉(zhuǎn)運域、VSD或CNBD的突變分別強烈影響Na+/H+交換、電壓門控或cAMP敏感性。佳學基因的研究揭示SLC9C1是一個結(jié)合了溶質(zhì)載體離子交換機制和離子通道門控機制的經(jīng)過系統(tǒng)發(fā)育進化而的來的嵌合體蛋白。經(jīng)典的溶質(zhì)載體通道蛋白緩慢地重新調(diào)節(jié)細胞內(nèi)和細胞外環(huán)境的變化,而電壓門控調(diào)節(jié)域賦予Na+/H+交換器產(chǎn)生快速pH反應(yīng)的能力,使下游信號事件發(fā)生。與溶質(zhì)載體不同,SLC9C1的Na+/H+交換通過電壓敏感域(VSD)被電壓門控,并通過環(huán)核苷酸結(jié)合域(CNBD)被cAMP直接調(diào)控。因此,Na+/H+交換蛋白可以為作為cAMP信號傳導的靶點,在pHi和cAMP之間存在適應(yīng)性相互作用機制。通過了解離子通道和溶質(zhì)載體之間電壓傳感和cAMP調(diào)制的共性和差異,增加基因突變與臨床表征之間關(guān)系的正確把握。
與電壓激活離子通道一樣,SLC9C1通過電壓傳感器的運動來控制交換通道;這種運動是由cAMP與C末端環(huán)核苷酸結(jié)合域結(jié)合控制的。SLC9C1的VSD在S4基序中含有7個帶正電荷的氨基酸。SLC9C1活動是如何由VSD控制的?一般來說,溶質(zhì)載體是通過在膜兩側(cè)通過撞在和釋放底物,而引起蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化。其典型特征是,離子或底物本身會引起蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化,根據(jù)細胞內(nèi)外底物濃度的變化而被動地實現(xiàn)分配。相反,在SLC9C1中,像VSD這樣的通道的運動將膜電壓與離子交換耦合起來。
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SLC9C1作用是如何受電壓和cAMP來控制通道的開關(guān)和閉合的?a.SLC9C1只有在電壓激活時才激活的示意圖。VSD可以通過移除通道上的阻礙構(gòu)象或增強結(jié)合親和力來提供離子使得通道可以結(jié)合離子。或者,在靜止狀態(tài)下,離子可以進入它們的結(jié)合位點,但交換轉(zhuǎn)運機制是鎖定的(非搖擺);電壓解除對轉(zhuǎn)運機制的鎖定,從而允許在外向和內(nèi)向構(gòu)象之間進行切換。b.海膽精子趨化信號通路。趨化因子結(jié)合導致cGMP產(chǎn)生和CNGK通道開放。隨后的超極化激活了SLC9C1。堿化和cAMP生產(chǎn)合作打開CatSper通道。說明了交換劑與可溶性腺苷酸環(huán)化酶SACY之間的密切相互作用
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