【基因檢測(cè)基因解碼案例】囊性纖維化綜合癥——佳學(xué)基因
病情描述：
2018年4月，患兒男，10歲，主因'咳嗽、咳痰5年'于2018年4月收住入院?；純?年前開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為黃色黏痰，間伴發(fā)熱，給予廣譜抗生素治療癥狀緩解，但短期內(nèi)再次反復(fù)。3年前外院考慮結(jié)核感染，口服異煙肼、利福平及吡嗪酰胺治療2年，病情仍反復(fù)，并逐漸出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，外院鼻竇CT提示雙側(cè)上頜竇、篩竇炎癥。胸部CT示雙肺廣泛混合型支氣管擴(kuò)張，肺氣腫及肺動(dòng)脈高壓。患兒自起病以來，食納可，易腹瀉，大便常見油脂樣物附著，尤以進(jìn)食油膩食物后明顯。既往1歲時(shí)有鉛中毒及腸道手術(shù)病史，自幼汗多，汗?jié)n明顯，生長(zhǎng)發(fā)育落后于同齡兒，智力發(fā)育正常。父母體健，有1兄，體健。
常規(guī)臨床檢查發(fā)現(xiàn)病情
體格檢查：體溫36.5 ℃，心率100次/min，呼吸27次/min，血壓96/64 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，體重18 kg。身材矮小，營(yíng)養(yǎng)不良，意識(shí)清楚。無皮疹，頸部觸及數(shù)個(gè)黃豆大小可活動(dòng)淋巴結(jié)，質(zhì)中。咽(－)，雙肺呼吸音粗，可聞及少許粗濕啰音。心(－)。腹平坦，腹壁靜脈曲張顯露，右下腹可見兩個(gè)手術(shù)瘢痕，無壓痛、反跳痛。肝肋下4 cm，質(zhì)中，邊銳，無觸痛，脾肋下1 cm，質(zhì)軟，邊銳，無觸痛。腸鳴音正常，雙側(cè)睪丸未有效降入陰囊。脊柱四肢活動(dòng)自如，無畸形，可見杵狀指(趾)，下肢無浮腫。四肢肌力、肌張力無異常，克、布氏征陰性，雙側(cè)巴氏征(－)。
進(jìn)一步檢查：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白及ESR正常；大便常規(guī)見脂肪顆粒；肝功能不同程度升高：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71.8 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶118.0 U/L，總膽汁酸205.5 μmol/L，堿性磷酸酶394 U/L，r－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶169 U/L，其余未見異常；血脂降低：膽固醇2.3 mmol/L，高密度脂蛋白0.44 mmol/L，低密度脂蛋白1.21 mmol/L；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE未見異常，類風(fēng)濕因子(－)，T/B細(xì)胞亞群未見異常，抗核抗體、抗雙鏈DNA、抗Sm抗體均陰性、血糖、微量元素及凝血功能未見異常，乙型及丙性肝炎抗體(－)，梅毒及HIV檢測(cè)(－)；多次痰及肺泡灌洗液培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，余病原學(xué)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，心臟彩超正常，腹部B超示肝臟彌漫性纖維化。進(jìn)一步腹部增強(qiáng)CT提示懷疑肝間質(zhì)纖維化，肝硬化、脾大、門脈高壓、側(cè)支形成；門靜脈肝內(nèi)分支變細(xì)；胰腺顯示欠佳。住院期間多次行支氣管鏡檢見鼻咽部大量黃白色膿性分泌物，鼻竇口可吸出大量黃白色黏性分泌物，氣管、左右主支氣管及各葉段支氣管管腔內(nèi)均可見大量黃白色膿性分泌物。完善囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患兒CFTR基因c.648G存在純合突變(圖12)，并檢測(cè)患兒父母CFTR基因，均為c.648G>A的雜合子(圖13)?？紤]患兒診斷為囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)。
基因檢測(cè)未查出病因
在某基因檢測(cè)公司囊性纖維化全套基因檢測(cè)沒有發(fā)現(xiàn)基因變化。經(jīng)醫(yī)生推薦選擇佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼。
基因解碼找致病基因
佳學(xué)基因取患兒3ml抗凝靜脈血，采用致病基因鑒定基因解碼技術(shù)發(fā)現(xiàn)患兒CFTR基因c.648G存在純合突變，并檢測(cè)患兒父母CFTR基因，均為c.648G>A的雜合子。該突變?cè)谇藬?shù)據(jù)庫(kù)、dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)、ESP6500基因數(shù)據(jù)庫(kù)均未記載。
二胎健康寶貝基因解碼
患兒所含有的兩個(gè)突變基因，一個(gè)來自母親，一個(gè)來自父親。因此，患兒父母繼續(xù)采用自然受孕生育二胎，可能再次孕育病孩。需采用健康寶貝基因解碼生育二胎。
為什么基因檢測(cè)未查出病因？
導(dǎo)致該患者罹患疾病的基因突變位點(diǎn)不存在于任何國(guó)際、國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)中，包括千人數(shù)據(jù)庫(kù)、dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)、ESP6500基因數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)均不包含此位點(diǎn)。根據(jù)國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)的基因檢測(cè)和采用數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)方法所進(jìn)行的基因解讀分析無法找到并明確患者的致病基因。需要采用致病基因鑒定基因解碼的方法解讀獨(dú)特基因序列的病理影響才能找到致病基因。
囊性纖維化延伸介紹
囊性纖維化是常染色體隱形遺傳病，發(fā)病率達(dá)1/2 000，致病基因攜帶率達(dá)1/22。國(guó)內(nèi)報(bào)道的囊性纖維化病例多數(shù)具有典型的呼吸道癥狀，本例病例除具有典型呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)外，同時(shí)消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)也比較明顯。本病多因CFTR基因突變引起，CFTR基因編碼的蛋白在氯化物和水分子跨上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程中具有重要作用。CFTR功能異常時(shí)，氯離子不能正常排出，繼而鈉離子和水分子的輸出受到影響，導(dǎo)致細(xì)胞外缺少水分，黏液堆積，在一些器官的腔道中形成栓塞。臨床以慢性肺部病變、胰腺外分泌功能不全和汗液電解質(zhì)增多為特征。由于CFTR蛋白通道廣泛存在于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)中，因此囊性纖維化是一種累及全身的系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，呼吸系統(tǒng)受累時(shí)，出現(xiàn)咳嗽咳痰及鼻竇炎等癥狀。呼吸功能受損是囊性纖維化患者最主要的致殘和致死原因。黏稠分泌物堵塞支氣管繼發(fā)感染，反復(fù)細(xì)菌感染及異常免疫應(yīng)答導(dǎo)致肺功能破壞，進(jìn)一步加重了感染，形成惡性循環(huán)。囊性纖維化肺部感染早期最常見的細(xì)菌是金黃色葡萄球菌，后期則以銅綠假單胞菌為主。銅綠假單胞菌能夠產(chǎn)生生物被膜，增加了其在囊性纖維化中的致病性。慢性假銅綠單胞菌定植和肺功能惡化之間有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性，尤其是幼年確診的患者中。在本例報(bào)道中患兒多次痰培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果均為銅綠假單胞菌，即使在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素破膜及強(qiáng)有力的抗生素治療后，培養(yǎng)仍為陽性。
基因解碼指導(dǎo)正確治療
先后給予頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南及環(huán)丙沙星抗感染，紅霉素抗炎及破生物膜，氨溴索稀釋痰液，補(bǔ)充維生素A、D、E、K，7%高滲鹽水霧化稀釋痰液及妥布霉素霧化治療等，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。出院后一直給予高滲鹽水及妥布霉素霧化治療，口服阿奇霉素抗炎，繼續(xù)補(bǔ)充脂溶性維生素，出院2個(gè)月后隨訪，患兒一般情況明顯好轉(zhuǎn)，幾乎無咳嗽咳痰，無發(fā)熱，無明顯咳嗽咳痰，體重略有增加，復(fù)查纖維支氣管鏡仍可見大量膿性分泌物。
致病基因鑒定可分析的疾病種類
佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼可以分析發(fā)現(xiàn)三萬多種疾病發(fā)生的基因原因。聯(lián)系電話4001601189。佳學(xué)基因官網(wǎng)：http://npz842.cn。以下為佳學(xué)基因檢測(cè)分析的疾病種類的少量舉例：
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