【佳學(xué)基因檢測】自閉癥基因檢測的位點(diǎn)新增2024

如何增加自閉癥基因檢測的位點(diǎn)？

根據(jù)《神經(jīng)科疾病的臨床表征及其基因位點(diǎn)》，自閉癥譜系障礙（ASD）是一種以社交溝通困難和重復(fù)行為為特征的神經(jīng)發(fā)育疾病，許多先前的遺傳學(xué)研究和基因解碼過程主要關(guān)注從父母-子女三人組中識別的從頭突變（DNVs））。已經(jīng)確定了100多個富集可能有害從頭突變（DNVs）的高置信度自閉癥（ASD)基因，其中大多數(shù)在其他神經(jīng)發(fā)育障礙（NDDs）中也富集從頭突變（DNVs）。統(tǒng)計(jì)模型表明，自閉癥（ASD)中有約1,000個含有從頭突變（DNVs）的基因。然而，盡管單個致病從頭突變（DNVs）的效應(yīng)量很大，但所有從頭突變（DNVs）合計(jì)僅解釋了自閉癥（ASD)易感性方差的約2%。自閉癥（ASD)具有高度遺傳性，先前的基因解碼估計(jì)常見變異可以解釋高達(dá)一半的遺傳度，盡管只確定了五個全基因組顯著性位點(diǎn)。在變異不耐受基因中的罕見功能缺失（功能缺失（LoF））變異相比于沒有自閉癥（ASD)的兄弟姐妹，更多地傳遞給了先證者。然而，識別這些遺傳變異富集的個別風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)τ诨蚪獯a比較容易，但對于以數(shù)據(jù)庫比對為策略的基因檢測機(jī)構(gòu)來說仍然很困難。自閉癥發(fā)病原因基因解碼建立了更大的自閉癥（ASD)隊(duì)列，西蒙斯基金會推動自閉癥研究知識（S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K），目前包括超過100,000名自閉癥（ASD)患者，以推進(jìn)關(guān)于與自閉癥（ASD)相關(guān)的遺傳、行為和臨床特征的研究。

罕見功能缺失（LoF）變異在包括自閉癥（ASD)在內(nèi)的發(fā)育障礙中富集，但也可能源于測序和注釋偽影，并在大規(guī)模測序研究中帶來技術(shù)挑戰(zhàn)。區(qū)分高置信度和低置信度功能缺失（LoF）變異的方法已被用于量化基因水平的功能缺失（LoF）不耐受性，并完善功能缺失（LoF） 從頭突變（DNVs）在神經(jīng)發(fā)育障礙（NDDs）中的作用。

在此，自閉癥發(fā)病原因基因解碼對42,607名自閉癥（ASD)病例中的從頭和遺傳編碼變異進(jìn)行了綜合分析，包括先前發(fā)表的自閉癥（ASD)隊(duì)列中的病例和S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K中的35,130個新病例。在自閉癥基因解碼的兩階段設(shè)計(jì)中，首先表征了從頭突變（DNVs）和罕見遺傳功能缺失（LoF）變異對自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)。先進(jìn)階段的結(jié)果為第二階段的404個基因的元分析提供了信息。通過結(jié)合從頭突變（DNVs）、傳遞不平衡檢驗(yàn)（TDTs）和病例對照比較的證據(jù)，自閉癥基因解碼基因檢測確定了60個具有全外顯子組顯著性的自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因，包括5個此前未被認(rèn)為與神經(jīng)發(fā)育障礙（NDDs）相關(guān)的新基因。賊后，自閉癥基因解碼基因檢測估計(jì)了已知和新識別基因的效應(yīng)大小，并進(jìn)行了功效計(jì)算，以為基因檢測和基因測序結(jié)果的解讀提供科學(xué)依據(jù)。

自閉癥基因檢測新增位點(diǎn)解釋

在自閉癥發(fā)病原因的基因困素中，自閉癥基因解碼通過從頭突變和罕見遺傳編碼變異識別了五個新的自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因。自閉癥基因解碼在新的自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因中發(fā)現(xiàn)了具有中等效應(yīng)大小的罕見功能缺失（LoF）變異，這些變異與智力障礙的關(guān)聯(lián)不強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)代表了與其他高度外顯的自閉癥（ASD)基因相比，在智力障礙表型關(guān)聯(lián)上的差異。為了發(fā)現(xiàn)相對風(fēng)險(xiǎn)在2-5之間的新風(fēng)險(xiǎn)基因（可比較于自閉癥發(fā)病原因的基因困素中的低相對風(fēng)險(xiǎn)基因NAV3和ITSN1），在基因范圍功能缺失（LoF）突變率的第50百分位（2 × 10^-6）和已知風(fēng)險(xiǎn)基因選擇的第50百分位（0.2）條件下，自閉癥基因解碼的功效分析表明分別需要52,000、73,000、116,000或227,000個自閉癥（ASD)病例總數(shù)。

自閉癥基因解碼的結(jié)果表明，通過罕見遺傳變異識別新的風(fēng)險(xiǎn)基因可能會顯著提高遺傳診斷產(chǎn)出率。自閉癥基因解碼發(fā)現(xiàn)罕見遺傳功能缺失（LoF）變異解釋了6%的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR），與從頭功能缺失（LoF）變異相似。編碼從頭突變的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）中超過三分之二可以由已知的自閉癥（ASD)或NDD基因解釋。相比之下，罕見遺傳功能缺失（LoF）變異的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）中不到20%可以由已知基因解釋，這表明大多數(shù)通過罕見遺傳變異貢獻(xiàn)自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)的基因尚未被發(fā)現(xiàn)。這些未知的風(fēng)險(xiǎn)基因在一般人群中仍然對功能缺失（LoF）有限制，和/或在發(fā)育中的大腦中具有與已知自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因相似的表達(dá)譜。結(jié)合從頭突變和罕見遺傳變異的證據(jù)，自閉癥基因解碼確定了60個與自閉癥（ASD)相關(guān)的全外顯子組顯著性基因，包括5個新基因。這5個新基因中的罕見功能缺失（LoF）解釋了0.27%的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR），約為5個賊常見的高度外顯自閉癥（ASD)基因（KDM5B、GIGYF1、CHD8、SCN2A和SHANK3）人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）的一半。

NAV3與自閉癥的關(guān)聯(lián)主要由罕見遺傳變異驅(qū)動。NAV3罕見功能缺失（LoF）攜帶者的平均預(yù)測IQ為81，略高于S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K隊(duì)列平均水平（IQ 79）。NAV3雜合子中智力障礙的患病率與S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K隊(duì)列平均水平相似。這與已建立的自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因（例如CHD8、SHANK3和SCN2A）明顯不同，后者幾乎都是通過高度外顯的從頭突變識別的，并在自閉癥（ASD)隊(duì)列中與智力障礙相關(guān)。在其他具有罕見遺傳變異顯著貢獻(xiàn)和中等效應(yīng)大小的基因（如SCAF1、HNRNPUL2、GIGYF1、KDM5B和KMT2C）中也觀察到缺乏智力障礙的情況。然而，數(shù)據(jù)顯示，這些新自閉癥（ASD)基因變異的許多個體受到各種神經(jīng)精神疾病的影響，如癲癇、精神分裂癥、圖雷特綜合征和注意力缺陷多動障礙（ADHD）。需要對攜帶這些罕見遺傳變異的更多個體進(jìn)行詳細(xì)的表型分析，以了解與每個基因相關(guān)的表型。這些策略應(yīng)包括對同樣攜帶罕見變異但沒有自閉癥（ASD)的家庭成員進(jìn)行遺傳和表型評估。由于S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K中所有參與者都同意可以再次聯(lián)系，這些研究將能夠在沒有臨床篩選偏差的情況下，更完整地描繪這些變異的廣泛表型影響。總的來說，這些具有中等效應(yīng)大小的風(fēng)險(xiǎn)基因可能代表了一類不同的自閉癥（ASD)基因，它們更直接地與自閉癥（ASD)的核心癥狀和/或神經(jīng)精神疾病相關(guān)，而不是全腦發(fā)育和智力障礙。

自閉癥發(fā)病原因的基因困素使用的方法充分利用了罕見變異，這種分析方法可推廣到許多疾病。特別是，用于減少對照樣本中功能缺失（LoF）等位基因噪聲的多種方法在評估中等效應(yīng)新基因的信號時特別有效。自閉癥基因解碼還利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法所提供的基因表達(dá)譜來幫助優(yōu)先考慮分析第二階段的基因。未來利用額外多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因型-組織表達(dá)（GTEx）項(xiàng)目）的研究可能會進(jìn)一步提高信噪比。

自閉癥基因解碼的原型分析為五個新識別的風(fēng)險(xiǎn)基因的潛在機(jī)制提供了一些線索。ITSN1無疑被映射到A4（囊泡介導(dǎo)的運(yùn)輸），在協(xié)調(diào)內(nèi)吞膜運(yùn)輸與肌動蛋白細(xì)胞骨架方面發(fā)揮作用。NAV3（A6，細(xì)胞骨架和有絲分裂）與軸突導(dǎo)向和惡性生長和侵襲相關(guān)，被認(rèn)為調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動態(tài)。事實(shí)上，A6富集了與中間絲相關(guān)的過程，這是細(xì)胞運(yùn)動和極性的已知決定因素。盡管MARK2、SCAF1和HNRNPUL2未被確定為原型（可能表明與已知自閉癥風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制的分歧），但對A4和A5之間這個中間區(qū)域的功能富集搜索發(fā)現(xiàn)，它們在發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)中的作用可能與細(xì)胞-細(xì)胞連接賊相關(guān)，特別是與遷移有關(guān)。

綜上所述，自閉癥基因解碼的結(jié)果表明，繼續(xù)專注于從頭突變進(jìn)行自閉癥（ASD)基因發(fā)現(xiàn)可能會產(chǎn)生遞減的回報(bào)。相比之下，旨在識別罕見和常見遺傳變異的基因組風(fēng)險(xiǎn)的研究不僅會產(chǎn)生新的機(jī)制洞察，還將有助于解釋自閉癥（ASD)的高遺傳性。S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K旨在招募整個自閉癥譜系的個體，而不依賴于醫(yī)療中心的篩選。因此，S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K可能更適合識別具有較低外顯率的傳遞變異基因，并識別整個自閉癥譜系的遺傳貢獻(xiàn)。S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K使用的策略——招募和評估大量跨譜系的自閉癥個體及其可用的家庭成員，而無需昂貴的深入臨床表型分析——是實(shí)現(xiàn)有效闡明自閉癥（ASD)遺傳貢獻(xiàn)所需樣本量的必要手段。能夠重新聯(lián)系和跟蹤所有S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K參與者也將對深入評估與新發(fā)現(xiàn)基因相關(guān)的表型以及開發(fā)和測試新治療方法至關(guān)重要。