【佳學(xué)基因檢測(cè)】用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)：CYP2B6的基因型和美沙酮臨床應(yīng)用

美沙酮是一種μ型（mu, μ）阿片受體激動(dòng)劑，廣泛應(yīng)用于成人和兒童的阿片類藥物使用障礙治療、新生兒戒斷綜合征的管理以及急性和慢性疼痛的治療。美沙酮通常以外消旋混合物的形式出售，包含R-和S-兩種對(duì)映體。R-美沙酮的鎮(zhèn)痛效力比S-美沙酮高30到50倍，而S-美沙酮?jiǎng)t對(duì)心臟的QTc間期（心電圖上的一個(gè)特征指標(biāo)）有較強(qiáng)的不良影響，表現(xiàn)為QTc間期延長(zhǎng)。美沙酮在體內(nèi)的代謝具有立體選擇性，主要由細(xì)胞色素P4502B6（CYP2B6）酶催化，代謝為無(wú)活性的代謝物——R-和S-2-亞乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷（EDDP）。CYP2B6基因的遺傳變異已被研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)美沙酮的藥代動(dòng)力學(xué)、劑量調(diào)整及臨床效果有一定影響。大多數(shù)CYP2B6基因變異會(huì)導(dǎo)致該酶的活性降低或喪失，導(dǎo)致血漿中美沙酮濃度升高，尤其是對(duì)S-美沙酮的影響更為顯著。然而，關(guān)于基于CYP2B6基因型的代謝差異是否會(huì)對(duì)美沙酮的劑量、療效或QTc間期延長(zhǎng)產(chǎn)生臨床顯著影響，目前的研究結(jié)果并不一致。綜合分析現(xiàn)有文獻(xiàn)的專家意見(jiàn)并不支持根據(jù)CYP2B6基因型對(duì)美沙酮處方進(jìn)行調(diào)整（具體更新可見(jiàn)www.cpicpgx.org）。

美沙酮的代謝和藥物遺傳學(xué)背景

美沙酮是一種合成的μ型阿片受體激動(dòng)劑，主要用于治療阿片類藥物使用障礙、阿片戒斷癥狀和疼痛。美沙酮的消除半衰期較長(zhǎng)，約為1-3天，主要通過(guò)細(xì)胞色素P4502B6（CYP2B6）酶催化的代謝過(guò)程轉(zhuǎn)化為主要的無(wú)活性代謝物——2-亞乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷（EDDP）。CYP2B6基因具有高度多態(tài)性，其不同變異會(huì)影響酶活性，進(jìn)而影響美沙酮的代謝和清除過(guò)程。為了幫助臨床醫(yī)生理解CYP2B6基因分型測(cè)試的結(jié)果，并更好地評(píng)估這些基因變異對(duì)美沙酮藥代動(dòng)力學(xué)、劑量調(diào)整和臨床效果的潛在影響，本指南提供了相關(guān)的理論依據(jù)和研究證據(jù)。需要注意的是，本指南并未涵蓋美沙酮使用的詳細(xì)治療方案。臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）的相關(guān)指南會(huì)定期更新，最新信息請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.cpicpgx.org/guidelines/。

重點(diǎn)文獻(xiàn)綜述

我們進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，評(píng)估了CYP2B6基因型與美沙酮代謝、暴露、臨床效果和不良反應(yīng)之間的潛在關(guān)聯(lián)。具體的證據(jù)總結(jié)請(qǐng)見(jiàn)補(bǔ)充材料，相關(guān)文獻(xiàn)綜述可參閱附表S1。

CYP2B6基因背景

CYP2B6基因在藥物基因組學(xué)中具有顯著的多態(tài)性。截至目前，藥物基因變異（PharmVar）聯(lián)盟已定義了49種CYP2B6等位基因單倍型（詳見(jiàn)

其中，CYP2B6*6（例如，c.516G>T、p.Q172H、剪接缺陷，rs3745274）是最常見(jiàn)的功能下降等位基因（其次要等位基因頻率在15%-60%之間，具體取決于人群的遺傳背景），也是研究最多的等位基因。由c.516G>T突變引起的異常剪接會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)減少，從而降低CYP2B6的酶活性。此突變與多項(xiàng)研究中的CYP2B6活性下降相關(guān)，通常作為CYP2B6酶活性降低的標(biāo)志。需要注意的是，體外和一些體內(nèi)研究表明，某些CYP2B6等位基因在底物依賴性催化中可能表現(xiàn)出復(fù)雜的作用。因此，對(duì)于某些CYP2B6變異的功能賦值可能存在不確定性，特別是在底物特異性方面。

基因檢測(cè)的解釋

個(gè)體的基因型是由其遺傳等位基因的組合決定的。表1中根據(jù)等位基因的功能組合，定義了不同的預(yù)測(cè)表型，并列出了二倍型的示例。CYP2B6的表型包括超快速代謝者（UM）、快速代謝者（RM）、正常代謝者（NM）、中等代謝者（IM）和弱代謝者（PM）。目前，CYP2B6超快速代謝者（UM）和快速代謝者（RM）的臨床意義尚待進(jìn)一步明確；這些表型分類最初是在CYP2B6與依法韋侖的CPIC指南發(fā)布時(shí)創(chuàng)建的，以便將其用于其他CYP2B6底物的臨床應(yīng)用（詳見(jiàn)在線CYP2B6二倍型-表型表）。
 

CYP2B6基因型的分配可能非常復(fù)雜。許多臨床實(shí)驗(yàn)室采用星號(hào)（*）等位基因命名法報(bào)告CYP2B6基因型的結(jié)果。CYP2B6的星號(hào)等位基因命名法可以在PharmVar網(wǎng)站（

同樣，CYP2B6*18等位基因的定義核心變異c.983T>C也被視為典型的無(wú)功能等位基因。有關(guān)CYP2B6等位基因及其頻率的詳細(xì)信息，可以在CPIC網(wǎng)站上查閱，其中列出了各個(gè)等位基因的定義和它們的功能分類。

關(guān)于基因檢測(cè)的局限性，主要包括：

1. 未檢測(cè)到的等位基因（無(wú)論是已知還是未知）不會(huì)在基因檢測(cè)報(bào)告中顯示，且會(huì)默認(rèn)報(bào)告為*1；
2. 如果只對(duì)c.516G>T變異進(jìn)行基因分型，無(wú)法確認(rèn)它是單獨(dú)存在還是與其他變異共存，通常默認(rèn)報(bào)告為9，但有時(shí)也會(huì)報(bào)告為6；
3. 由于檢測(cè)技術(shù)的局限，對(duì)于c.516G>T和c.785A>G雜合子，可能無(wú)法明確確定二倍體型，盡管在這兩種情況下，預(yù)測(cè)的表型通常都是IM（中等代謝者）；
4. 基因分型檢測(cè)并非專門(mén)為檢測(cè)未知或從頭變異而設(shè)計(jì)；
5. CYP2B6的結(jié)構(gòu)變異，包括由兩個(gè)獨(dú)立基因組成的重排基因或基因重復(fù)，雖然已知存在，但它們的頻率和臨床意義尚不清楚。

關(guān)于可用的基因檢測(cè)選項(xiàng)，詳細(xì)信息可以參考基因檢測(cè)登記處（

偶然發(fā)現(xiàn)
目前沒(méi)有任何遺傳性疾病或病癥與CYP2B6基因中的種系遺傳變異有持續(xù)或顯著的關(guān)聯(lián)，且這些變異與藥物代謝和反應(yīng)無(wú)直接關(guān)系。CYP2B6基因型與依法韋侖的劑量存在一定的臨床相關(guān)性。

其他考慮因素
CYP2B6基因的誘導(dǎo)（例如由苯巴比妥、利福平以及長(zhǎng)期使用美沙酮引起）可能會(huì)改變基因型與表型之間的關(guān)系。

藥物：美沙酮

背景
美沙酮最早在20世紀(jì)30年代合成，1947年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳。隨后，在20世紀(jì)60年代中期，美沙酮被證明對(duì)治療阿片類藥物成癮有效，并于1972年獲得FDA批準(zhǔn)用于此項(xiàng)用途。目前，美沙酮用于治療阿片類藥物使用障礙、阿片類藥物戒斷、新生兒戒斷綜合征以及急性和慢性疼痛。美沙酮可以口服（生物利用度約85%）、直腸給藥或通過(guò)靜脈、肌肉、皮下或鼻內(nèi)給藥。根據(jù)適應(yīng)癥的不同，美沙酮的劑量差異較大：較低劑量用于緩解疼痛，較高劑量用于治療阿片類藥物使用障礙。

由于其手性，美沙酮的藥理學(xué)較為復(fù)雜。在美國(guó)，美沙酮通常以R-和S-美沙酮的外消旋混合物形式使用，但在一些國(guó)家（如德國(guó)），也有單獨(dú)使用R-美沙酮（即左旋美沙酮）的情況。美沙酮是一種μ阿片受體激動(dòng)劑，其作用具有對(duì)映選擇性。R-美沙酮對(duì)μ阿片受體的親和力和鎮(zhèn)痛效力是S-美沙酮的30到50倍，主要發(fā)揮外消旋體的阿片類作用，包括呼吸抑制等。

雖然大多數(shù)臨床相關(guān)的阿片類藥物是純μ受體激動(dòng)劑，但美沙酮還具有幾種非阿片類靶點(diǎn)。例如，實(shí)驗(yàn)研究顯示，美沙酮可能通過(guò)阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體發(fā)揮作用，盡管其臨床濃度（通常<1μM）低于美沙酮對(duì)NMDA受體的IC50或Ki值（3-10μM），因此這一效應(yīng)的臨床意義需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確。美沙酮還可與去甲腎上腺素和血清素的再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用。研究表明，R-美沙酮在這些非阿片類受體上的效能優(yōu)于S-美沙酮，但這是否會(huì)影響美沙酮的鎮(zhèn)痛作用仍不清楚。

與鎮(zhèn)痛作用相對(duì)，一些研究表明，S-美沙酮在阻斷心臟hERG通道方面比R-美沙酮更有效，尤其是在體外高濃度條件下。美沙酮對(duì)hERG通道的抑制作用具有濃度依賴性，可能導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)，嚴(yán)重時(shí)可能引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失?；蛐脑葱遭馈Tc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)較大，特別是在較高劑量（如中位數(shù)345毫克/天）和長(zhǎng)期使用的情況下，但有研究顯示，即使在較低劑量（如30-40毫克/天）下也可能發(fā)生此類不良反應(yīng)。盡管美沙酮?jiǎng)┝颗cQTc間期之間的相關(guān)性較弱（r約為0.2-0.3），且QTc延長(zhǎng)通常較輕微（每100毫克劑量延長(zhǎng)約10毫秒），但仍應(yīng)謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)，尤其在高風(fēng)險(xiǎn)患者中。

美沙酮的藥代動(dòng)力學(xué)一直備受關(guān)注，近年來(lái)有了更多研究揭示其代謝機(jī)制。盡管早期研究表明其消除半衰期變化較大（成人為8-59小時(shí)），但最近的研究表明R-美沙酮的半衰期約為2-3天，S-美沙酮?jiǎng)t為1-2天。美沙酮的主要清除途徑為肝臟代謝，主要通過(guò)CYP2B6酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物EDDP。雖然早期的研究推測(cè)CYP3A4在美沙酮的代謝中占主導(dǎo)地位，但最新的研究表明，CYP2B6是美沙酮代謝的主要酶，CYP3A4的貢獻(xiàn)則較小。

CYP2B6基因變異與美沙酮的臨床影響

CYP2B6基因變異與美沙酮的治療結(jié)果（如劑量要求、療效和不良反應(yīng)）之間的關(guān)系需要借助致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行明確?，F(xiàn)有的研究大多集中在CYP2B6基因型對(duì)美沙酮藥代動(dòng)力學(xué)的影響。由于美沙酮的劑量可調(diào)節(jié)，且美沙酮濃度與QTc延長(zhǎng)之間的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)關(guān)系較弱，因此這些變化的臨床意義仍需進(jìn)一步研究。

治療建議

目前的證據(jù)不支持根據(jù)CYP2B6基因型來(lái)調(diào)整美沙酮的標(biāo)準(zhǔn)處方。大多數(shù)與美沙酮藥物代謝相關(guān)的基因變異尚未顯示出顯著的臨床效應(yīng)。盡管如此，對(duì)于接受美沙酮治療的患者，尤其是那些表現(xiàn)出意外的藥物反應(yīng)或不良反應(yīng)的患者，基因型信息可能有助于理解其藥代動(dòng)力學(xué)差異和個(gè)體化治療方案。
 

治療建議

目前的證據(jù)不支持根據(jù)CYP2B6基因型改變美沙酮的標(biāo)準(zhǔn)處方（急性和慢性劑量）（表 

兒科

美沙酮還用于兒科治療新生兒戒斷綜合征、醫(yī)源性阿片類藥物戒斷、慢性疼痛和圍手術(shù)期疼痛。關(guān)于CYP2B6個(gè)體發(fā)育，CYP2B6 mRNA 表達(dá)水平在 1 歲時(shí)達(dá)到成人水平。49與成人相比，CYP2B6 表型對(duì)美沙酮藥代動(dòng)力學(xué)的影響在兒童和青少年中相似。群體藥代動(dòng)力學(xué)模型將成人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)外推到兒科人群，并預(yù)測(cè) CYP2B6 PM 中美沙酮暴露量會(huì)增加。與兒科 CYP2B6 表型相關(guān)的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)僅限于一項(xiàng)研究，該研究顯示，如果嬰兒攜帶 CYP2B6 功能下降等位基因，宮內(nèi)接觸美沙酮的嬰兒需要治療新生兒戒斷綜合征的可能性較小，以及一例死亡病例報(bào)告，該嬰兒是 CYP2B6 PM，由接受美沙酮的母親進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。因此，目前沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持根據(jù)兒童 CYP2B6 表型改變處方，這與我們的成人建議一致。

針對(duì)偶然發(fā)現(xiàn)的建議

不適用。

其他考慮因素

盡管美沙酮在較小程度上由 CYP2D6 代謝，但阿片類藥物 CPIC 指南得出結(jié)論，CYP2D6基因型似乎不會(huì)影響美沙酮不良事件、劑量要求或鎮(zhèn)痛作用（CPIC C 級(jí) - 無(wú)建議）

對(duì)患者的潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)

雖然CYP2B6基因型與美沙酮的藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)，特別是與S-美沙酮的關(guān)聯(lián)大于R-美沙酮，但這并未與臨床上顯著的治療或副作用相關(guān)。因此，沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)根據(jù)CYP2B6基因改變美沙酮的處方實(shí)踐。也沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)根據(jù)CYP2B6基因改變目前推薦的 ECG 監(jiān)測(cè)實(shí)踐，也沒(méi)有證據(jù)來(lái)根據(jù)CYP2B6基因推薦較慢的美沙酮?jiǎng)┝康味ㄓ?jì)劃。

注意事項(xiàng)：基因測(cè)試的適當(dāng)使用和/或潛在濫用

CYP2B6基因測(cè)試有一些重要的局限性，如之前在基因測(cè)試解釋部分所述。根據(jù)已知變異等位基因?qū)γ郎惩呐R床影響，這可能與美沙酮的臨床相關(guān)性不大。因此，臨床提供者在解釋結(jié)果時(shí)，必須了解靶向基因分型測(cè)試的局限性，并了解哪些CYP2B6變異等位基因已被測(cè)試實(shí)驗(yàn)室分型，哪些未被分型。除了基因變異的活性改變外，CYP2B6 還極易受到誘導(dǎo)和抑制，因此臨床活性（包括等位基因變異的活性）將反映遺傳和環(huán)境（藥物相互作用）的影響