【佳學(xué)基因檢測】如何基于藥物遺傳學(xué)進行用藥指導(dǎo)基因檢測？

藥物基因組學(xué)處快步發(fā)展階段。目前，我們對藥物基因組學(xué)相關(guān)的遺傳基礎(chǔ)的了解已經(jīng)增加了數(shù)千倍。許多罕見疾病是由調(diào)節(jié)基因區(qū)域的突變引起的，最近的證據(jù)表明，臨床上重要的 CYP 的重要 SNP 依賴性調(diào)節(jié)的很大一部分位于距離基因 1 Mb 以內(nèi)。這表明，這些信息可以增強藥物基因組學(xué)預(yù)測的臨床適用性。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，我們對具有臨床意義的藥物基因組學(xué)應(yīng)用預(yù)測藥物反應(yīng)的了解更為深入。然而，在心血管疾病等其他領(lǐng)域，基因-藥物對氯吡格雷-CYP2C19 是少數(shù)具有一定臨床效用的藥物之一，盡管這種效用有限。
在 Duarte 等人的研究中，作者對CYP2D6、ADRB1、ADRB2、ADRA2C、GRK4 和 GRK5基因變異分布與 β 受體阻滯劑暴露和反應(yīng)之間的關(guān)系進行了全面且高質(zhì)量的文獻調(diào)查。他們的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用美托洛爾治療后，CYP2D6-PM 患者的心率下降比 CYP2D6-NM 患者多 3-8 次/分鐘，而使用卡維地洛、普萘洛爾、拉貝洛爾和奈必洛爾等其他 β 受體阻滯劑治療后未觀察到與 CYP2D6 相關(guān)的顯著影響。在此基礎(chǔ)上，作者提供了廣泛的指南，其中包含有關(guān)基因預(yù)測的 CYP2D6 代謝者狀態(tài)和美托洛爾治療的治療建議。

這就引發(fā)了人們對藥物基因組學(xué)指南對臨床實踐和美托洛爾治療的成本效益影響的質(zhì)疑。藥物基因組學(xué)的價值在于識別相關(guān)的基因-藥物對，其中遺傳變異會導(dǎo)致藥物反應(yīng)和副作用的臨床顯著的個體間差異。當(dāng)這些對在臨床上適用并且對患者有益時，監(jiān)管指南對于協(xié)助醫(yī)療保健提供者至關(guān)重要。然而，在β受體阻滯劑作用的情況下，這種關(guān)系幾乎不存在，使得監(jiān)管指南的重要性降低。觀察到的對心率的影響（每分鐘減少 3-8 次）并不能證明預(yù)先進行基因檢測是合理的。因此，一般來說，只有當(dāng)文獻中積累的證據(jù)與臨床實踐足夠相關(guān)并包含需要實施的明確建議時，才會發(fā)布指南。

傳播沒有重大臨床應(yīng)用的指南實際上可能會導(dǎo)致臨床醫(yī)生對在醫(yī)療保健中使用藥物基因組學(xué)的關(guān)注度降低。醫(yī)療保健提供者可能會認(rèn)為此類指南是一種行政負(fù)擔(dān)，這會降低他們對其他治療領(lǐng)域的藥物基因組學(xué)信息的興趣。因此，有必要根據(jù)臨床情況調(diào)整指南的內(nèi)容，并僅關(guān)注與臨床使用高度相關(guān)的內(nèi)容。

藥物基因組學(xué)建議的臨床影響

藥物基因組學(xué)建議包含在產(chǎn)品說明（例如藥品標(biāo)簽或產(chǎn)品特性摘要 (SmPC)）中。這些建議由美國食品藥品管理局 (FDA) 和歐洲藥品管理局 (EMA) 等監(jiān)管機構(gòu)提出。此外，臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟 (CPIC) 和荷蘭藥物基因組學(xué)工作組 (DPWG) 等學(xué)術(shù)組織基于相關(guān)專家的大量努力和知識，為使用受基因變異影響的藥物提供了非常高質(zhì)量的指南。在 2020 年發(fā)布的一項比較中，我們發(fā)現(xiàn)了 FDA 和包括 EMA 在內(nèi)的各歐洲當(dāng)局以及基因研究中心藥物評估委員會 (CBG-MEB) 和德國聯(lián)邦藥品和醫(yī)療器械研究所 (FIDMD) 對 1995 年 EMA 成立之前批準(zhǔn)的藥物的藥物基因組學(xué)指南（統(tǒng)稱為 EMA/FM），存在明顯的差異。Koutsilieri 等人也發(fā)表了指南數(shù)據(jù)中類似的異質(zhì)性。

我們檢查了 CPIC、DPWG、FDA 和 EMA/FM 提供的 505 種不同藥物的藥物基因組學(xué)標(biāo)簽信息。根據(jù)CPIC 和 DPWG 指南，在 54 種具有可采取行動的基因-藥物相互作用的藥物中，只有 50% 的相應(yīng) SmPC 或藥物標(biāo)簽包含可采取行動的藥物基因組學(xué)信息。在這 54 種藥物中，只有 10 種（18%）的 FDA、EMA/FM、CPIC 和 DPWG 建議一致。此外，我們還檢查了另外 450 種沒有 CPIC 或 DPWG 建議的藥物，并確定了 126 種根據(jù) FDA 和/或 EMA/FM 具有可采取行動的基因標(biāo)簽的藥物。對于這 126 種藥物和 54 種原始藥物，F(xiàn)DA 和 EMA/FM 在可用藥物基因組學(xué)標(biāo)簽方面的一致性僅為 54%。

這些差異削弱了藥物基因組學(xué)咨詢的臨床重要性。這主要是因為許多已發(fā)表研究的科學(xué)和臨床基礎(chǔ)薄弱。這些問題可能與以下方面有關(guān)：（i）研究力度不足，（ii）所研究的藥物-基因?qū)Φ倪x擇不相關(guān)，（iii）開放標(biāo)簽臨床試驗導(dǎo)致顯著的安慰劑效應(yīng)，（iv）疾病分類不均一，以及（v）研究數(shù)量不足。因此，提出的許多結(jié)論無法重現(xiàn)。此外，該領(lǐng)域的許多薈萃分析在以下方面不夠均一：（i）藥物濃度，（ii）藥物選擇，（iii）治療時機，以及（iv）初始病理生理學(xué)定義。顯然，更有意義和分層的臨床試驗應(yīng)該促使當(dāng)局達成更大的共識，這將大大改善藥物基因組學(xué)藥物標(biāo)簽在臨床實踐中的實施。

使用特定的基因-藥物對預(yù)測基因變異在藥物反應(yīng)中的作用

佳學(xué)基因認(rèn)為，只有當(dāng)基因-藥物對定義明確，且已知治療濃度下的基因變異效應(yīng)具有臨床相關(guān)性時，才應(yīng)使用預(yù)測性藥物基因組學(xué)。在這方面，F(xiàn)DA 有一個有趣的網(wǎng)站，其中列出了與 (i) 治療管理建議、(ii) 對安全性或反應(yīng)的影響以及 (iii) 對藥代動力學(xué)特性的影響相關(guān)的藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)的基因-藥物對。FDA 提供的這些藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)與代謝藥物的酶的基因變體、基因轉(zhuǎn)運體以及與某些不良事件易感性相關(guān)的基因變體有關(guān)。有趣的是，第 1 組 124 種藥物基因組生物標(biāo)志物中有 70% 僅與CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6基因的遺傳變異有關(guān)，63% 的生物標(biāo)志物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腫瘤治療領(lǐng)域有關(guān)，只有普羅帕酮和華法林與心血管領(lǐng)域有關(guān)。FDA 批準(zhǔn)的美托洛爾標(biāo)簽不包含任何有關(guān)藥物基因組學(xué)的建議。

藥物基因組生物標(biāo)志物進一步轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用

將藥物基因組生物標(biāo)志物更好地整合到各個醫(yī)療服務(wù)提供者的臨床工作中具有重要意義。與在常規(guī)臨床工作中有限使用藥物基因組標(biāo)志物相關(guān)的關(guān)鍵問題包括：

• 缺乏臨床益處的證據(jù)；
• 臨床醫(yī)生的認(rèn)識和培訓(xùn)有限；
• 藥物基因組學(xué)信息的復(fù)雜性和解釋；
• 臨床醫(yī)生的時間壓力；
• 藥物基因組學(xué)測試的可用性和成本；以及
• 電子健康記錄（EHR）中藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)的有限實施。

對于藥物基因組學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家來說，很明顯，在大多數(shù)歐洲和美國國家，藥物基因組學(xué)信息在常規(guī)臨床實踐中的應(yīng)用還不夠發(fā)達或利用不足。未來，針對常規(guī)護理中的臨床醫(yī)生制定清晰、簡明的指南將改善實施情況。在這種情況下，重要的是將這些指南限制在與影響藥物反應(yīng)和不良事件的個體間差異的其他因素相比，遺傳因素確實很重要的情況，即僅關(guān)注導(dǎo)致 PM 或 UM 表型的相關(guān)遺傳變異（見圖1 ） 。

已經(jīng)制定的許多藥物基因組學(xué)指南非常廣泛，長達數(shù)頁。它們主要針對該領(lǐng)域的專業(yè)人士，其中許多人是生物技術(shù)行業(yè)的利益相關(guān)者。然而，如上所述，缺乏具有純臨床特征的指南，涵蓋不同治療領(lǐng)域藥物基因組學(xué)的最重要部分。可以說，制定需要大量工作且側(cè)重于臨床相關(guān)性有限或沒有臨床相關(guān)性的藥物治療的指南是浪費時間。然而，未來與不同治療領(lǐng)域的醫(yī)生密切合作制定并定期更新的有針對性的指南將有利于藥物基因組學(xué)在醫(yī)療保健中的實施，并帶來更具成本效益和更個性化的藥物治療。