【佳學(xué)基因檢測(cè)】濾泡性淋巴瘤需要做靶向用藥基因檢測(cè)嗎？

濾泡性淋巴瘤是一種非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)。根據(jù)佳學(xué)基因關(guān)于腫瘤及淋巴瘤的基因解碼分析。濾泡性淋巴瘤（FL）是最常見的無痛性B細(xì)胞淋巴瘤，曾經(jīng)被認(rèn)為是不可治好的。但是，對(duì)患者的腫瘤組織采用基于全外顯子組測(cè)序后，再進(jìn)行基因解碼，佳學(xué)基因?qū)V泡性淋巴瘤的發(fā)生及演變過程有了更清晰的認(rèn)識(shí)。破譯最早的起始病變和識(shí)別導(dǎo)致疾病進(jìn)展的基因改變是診斷和治療這一淋巴瘤的基本要求，也是臨床醫(yī)生在診斷時(shí)和病人溝通的目標(biāo)；完成這些可以幫助確定正確治療最相關(guān)的靶點(diǎn)。

濾泡性淋巴瘤的驅(qū)動(dòng)基因突變

濾泡性淋巴瘤表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)，可能持續(xù)數(shù)年。盡管多次反復(fù)，但大多數(shù)患者在確診后存活時(shí)間較長(zhǎng)。在患者到醫(yī)院確診時(shí)，編碼表觀遺傳修飾基因的易位和突變已在存在多年并發(fā)揮作用，導(dǎo)致疾病的發(fā)生?；蚪獯a表明濾泡性淋巴瘤細(xì)胞也存在各種逃避體內(nèi)免疫反應(yīng)的機(jī)制。佳學(xué)基因通過研究濾泡性淋巴瘤如何積累不同類型的突變，如何承受選擇性的壓力，在患者體內(nèi)長(zhǎng)期存在和轉(zhuǎn)移，以期為患者提供治療的有效方法。雖然這將是一個(gè)挑戰(zhàn)，但是佳學(xué)基因希望這些發(fā)現(xiàn)將導(dǎo)致開發(fā)新的工具來理解和監(jiān)測(cè)濾泡性淋巴瘤，并設(shè)計(jì)更聰明的治療方法來最終治好這種疾病。
 

生理過程	濾泡性淋巴瘤的驅(qū)動(dòng)基因	導(dǎo)致濾泡瘤發(fā)生的功能異常	存在頻率 (%)*	淋巴瘤驅(qū)動(dòng)突變的性質(zhì)	參考文獻(xiàn)代碼
表觀遺傳性及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因	KMT2D	Histone H3K4 methyltransferase	70–90	Loss of function	41-46,
	CREBBP	Histone H3K27 and H3K18 acetyltransferase	50–70	Loss of function	61,62, 157,159
	Histone-encoding genes	Histone linkers and core histones	20–30	Unknown
	EZH2	Histone H3K27 methyltransferase	10–30	Gain of function
	EP300	Histone H3K27 and H3K18 acetyltransferase	10–20	Loss of function
	MEF2B	Transcription factor	10–20	Gain of function
	KMT2C	Histone methyltransferase	13	Loss of function
	BCL7A	SWI/SNF complex; nucleosome remodelling	~10	Unknown
	ARID1A	SWI/SNF complex; nucleosome remodelling	~10	Unknown
	ARID1B	SWI/SNF complex; nucleosome remodelling	~5	Unknown
	SMARCA4	SWI/SNF complex; nucleosome remodelling	~5	Unknown
	BCL6	Transcriptional inhibitor	Mutations, ~5; translocations, ~10	Gain of function
BCR信號(hào)傳導(dǎo)	IGH and IGL variable domains	Promotes N-glycosylation	~80	Gain of function	94
	CARD11	BCR–NF?κB signalling pathway	10–15	Gain of function	42,44,46,
	BTK	BCR–NF?κB signalling pathway	5–10	Unknown	157
	TNFAIP3	BCR–NF?κB signalling pathway	~5	Loss of function
	FOXO1	Transcription factor activated downstream of BCR signalling	5–10	Gain of function
mTORC1信號(hào)通路	RRAGC	Guanine nucleotide?binding protein	10–15	Gain of function	62,107,108
	ATP6V1B2	V-ATPase complex	~10	Unknown
	ATP6AP1	V-ATPase complex	~10	Unknown
	VMA21	V-ATPase complex	5	Unknown
腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程	GNA13	Guanine nucleotide?binding G protein	5–10	Loss of function	46,62,157
	GNAI2	Guanine nucleotide?binding and inhibiting G protein	5	Unknown
腫瘤細(xì)胞的長(zhǎng)生機(jī)制	BCL2	Anti-apoptosis	Translocations, ~85	Gain of function	10
			Mutations, ~50	Unknown	169
	SOCS1, STAT6 and STAT3	JAK–STAT signalling	20	Gain of function	44
	NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, DTX1 and SPEN	NOTCH pathway	18	Unknown	62,103
對(duì)人體抗腫瘤免疫機(jī)制的逃避	HVEM	Receptor	~50‡	Loss of function	44,125,126
	EPHA7	Ephrin receptor	70‡	Loss of function	189

陽性濾泡性淋巴瘤患者顧在EZH2突變，可以選擇EZH2抑制劑Tazverik靶向藥物治療

衛(wèi)材（Eisai）與2020年宣布，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）已批準(zhǔn)口服、首創(chuàng)EZH2抑制劑Tazverik（tazemetostat），用于治療反復(fù)或難治性EZH2基因突變陽性濾泡性淋巴瘤（FL）患者，該藥僅限于標(biāo)準(zhǔn)治療不適用的情況下使用。

   此次批準(zhǔn)基于衛(wèi)材在日本開展的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂臨床II期試驗(yàn)（Study 206）的結(jié)果，以及Epizyme公司在日本境外開展的其他臨床研究的結(jié)果。Study 206研究入組的是EZH2基因突變樣的反復(fù)或難治性FL患者。主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括安全性。

Study 206入組了反復(fù)或難治性EZH2基因突變陽性原發(fā)性濾泡性淋巴瘤（FL）患者。結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，并超過了預(yù)先設(shè)定的腫瘤緩解閾值，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：通過獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）的評(píng)估結(jié)果，EZH2突變陽性反復(fù)或難治性FL患者（n=17）的總緩解率（ORR）為76.5%（90%CI:53.9-91.5）。該研究中觀察到的治療期不良事件（TEAE，發(fā)生率≥25%）包括：嗅覺障礙（52.9%）、鼻咽炎（35.3%）、淋巴細(xì)胞減少（29.4%）和血肌酸磷酸激酶升高（29.4%）。

衛(wèi)材將對(duì)所有服用Tazverik的患者進(jìn)行一項(xiàng)上市后專用結(jié)果調(diào)查（所有病例監(jiān)測(cè)），直到根據(jù)MHLW規(guī)定的批準(zhǔn)條件達(dá)到預(yù)定的患者數(shù)量。

關(guān)于tazemetostat獲批情況

   2020年1月，tazemetostat（商品名：Tazverik）在美國(guó)獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療16歲及以上、不符合有效切除條件的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤（ES）兒科和成人患者。

   該批準(zhǔn)基于II期臨床研究的緩解率數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，ES隊(duì)列的總緩解率（ORR）為15%、67%的患者緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）≥6個(gè)月。

   值得一提的是，tazemetostat是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)EZH2抑制劑，也是該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)專門針對(duì)ES患者的第一個(gè)療法，標(biāo)志著ES臨床治療的一個(gè)里程碑。

   2020年6月，tazemetostat再獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療2種不同的FL適應(yīng)癥：

（1）其腫瘤經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)為EZH2突變陽性、先前接受過至少2種系統(tǒng)療法的反復(fù)或難治性（R/R）FL成人患者；
（2）沒有令人滿意的替代治療選擇的R/R FL成人患者。該批準(zhǔn)基于II期臨床試驗(yàn)FL隊(duì)列中EZH2突變患者和野生型EZH2患者的總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）數(shù)據(jù)。

在使用Tazverik之前應(yīng)當(dāng)做什么檢測(cè)？

靶向藥物的使用是基于腫瘤患者的瘤體所含突變的情況。檢測(cè)方式和檢測(cè)項(xiàng)目沒有選擇好，會(huì)造成漏檢和沒有發(fā)現(xiàn)突變，找不到靶向藥的情況。腫瘤850基因檢測(cè)是一個(gè)包含幾乎全部腫瘤驅(qū)動(dòng)基因、專門為腫瘤靶向藥物尋找和鑒定而設(shè)計(jì)的基因檢測(cè)項(xiàng)目。檢測(cè)可以采用腫瘤組織，也可以采用患者的靜脈血。

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