【佳學(xué)基因檢測】惡性間皮瘤如何通過基因檢測評估納武利尤單抗靶向藥物的選擇

腫瘤靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

惡性間皮瘤是一種侵襲性癌癥，預(yù)后差且治療選擇有限。 多年來，唯一獲得 FDA 批準(zhǔn)的不可切除間皮瘤一線治療藥物是培美曲塞加順鉑。 然而，最近批準(zhǔn)納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪用于胸膜間皮瘤患者的一線治療標(biāo)志著該疾病治療的一個重要里程碑。 腫瘤靶向藥物基因檢測描述了治療晚期不可切除間皮瘤患者的治療策略的最新進(jìn)展。 重點(diǎn)在于免疫療法和間皮素靶向療法在惡性間皮瘤治療中的新應(yīng)用。

惡性間皮瘤的正確用藥基因檢測

惡性間皮瘤是一種罕見的惡性腫瘤，起源于胸膜、腹膜、心包和陰道膜內(nèi)壁的間皮細(xì)胞。 美國每年診斷出約 3300 例新病例。 它具有侵襲性的臨床過程，每年約有 2500 人死亡，估計(jì)五年生存率為 10%。惡性間皮瘤的三種主要組織學(xué)亞型是上皮樣、雙相和肉瘤樣，中位生存期分別為 19、12 和 4 個月 分別為胸膜間皮瘤。腹膜間皮瘤患者的總體五年生存率顯著提高，并且這些患者往往主要具有上皮樣組織學(xué)。

惡性間皮瘤的危險(xiǎn)因素包括石棉接觸、既往放射治療和遺傳因素。 惡性間皮瘤主要見于先前接觸過石棉的個體，在接觸和疾病發(fā)展之間有很長的潛伏期。但是，只有少數(shù)接觸石棉的個體最終會發(fā)展為間皮瘤。先前接受過霍奇金放射治療的癌癥幸存者 淋巴瘤、乳腺癌和睪丸癌患間皮瘤的風(fēng)險(xiǎn)也較高。 最近的幾項(xiàng)研究還表明，具有種系 BRCA1 相關(guān)蛋白 1 (BAP1) 突變的個體患間皮瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。 與沒有種系 BAP1 突變的患者相比，這些患者發(fā)病更早，總生存期更長，并且患其他癌癥（包括葡萄膜黑色素瘤、皮膚黑色素瘤和腎細(xì)胞癌）的風(fēng)險(xiǎn)增加。

雖然間皮瘤是一種罕見的癌癥，但在過去幾年中已經(jīng)進(jìn)行了許多 1 期、2 期和多中心、隨機(jī) 3 期臨床試驗(yàn)。 盡管做出了這些努力，但自 2004 年批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑以來，還沒有藥物獲得美國 (US) FDA 批準(zhǔn)用于該疾病。但是，2020 年 10 月 2 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了納武單抗加易普利姆瑪作為晚期患者的初始治療 胸膜間皮瘤。 鑒于對間皮瘤生物學(xué)的理解和新療法的開發(fā)取得了重大進(jìn)展，在不久的將來可能會有更多藥物獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。 佳學(xué)基因檢測將主要關(guān)注免疫檢查點(diǎn)抑制劑和間皮素靶向治療。

CTLA-4/B7 and PD-1/PD-L1靶點(diǎn)的基因檢測適用藥物

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 在多種惡性腫瘤中的應(yīng)用越來越多，免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域在過去十年中迅速發(fā)展。 當(dāng)前 ICI 靶向的兩個主要途徑是 CTLA-4/B7 和 PD-1/PD-L1 軸，它們在生理上減弱 T 細(xì)胞活化方面起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。腫瘤通常會選擇這些途徑來逃避免疫破壞。 通過阻斷這些 T 細(xì)胞活化的抑制信號，ICI 可重振 T 細(xì)胞以殺死腫瘤細(xì)胞。

臨床上使用的 ICI 的例子包括 CTLA-4 抑制劑 伊匹木單抗（ipilimumab） 和 替西木單抗(tremelimumab)，PD-1 抑制劑 納武單抗(nivolumab) 和 派姆單抗(pembrolizumab)，以及 PD-L1 抑制劑 度伐單抗（durvalumab）、阿維魯單抗(avelumab) 和 阿替利珠單抗(atezolizumab)。 這些 ICI 已在許多針對晚期間皮瘤的臨床試驗(yàn)中作為單一療法和聯(lián)合療法進(jìn)行了研究。 2020 年 10 月 2 日，美國 FDA 批準(zhǔn)納武單抗聯(lián)合易普利姆瑪作為不可切除惡性胸膜間皮瘤患者的一線治療藥物。
 

CTLA-4抑制劑單藥治療

一項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、2b 期研究 (DETERMINE) 根據(jù) 替西木單抗(tremelimumab) 的小規(guī)模 2 期研究顯示了一些患者的抗腫瘤反應(yīng)，32、33 將 571 名反復(fù)性胸膜和腹膜間皮瘤患者分配給 替西木單抗(tremelimumab) 10 mg /kg 或安慰劑，每 4 周一次，共 7 劑，此后每 12 周一次。34 該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩組間 OS 的主要終點(diǎn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，替西木單抗(tremelimumab) 組和安慰劑組的中位 OS 分別為 7.7 個月和 7.3 個月 風(fēng)險(xiǎn)比分別為 0.92 [95% CI 0.76-1.12]，p=0·41。 與安慰劑組 (48%) 相比，替西木單抗(tremelimumab) 組 (65%) 的 3 級不良事件發(fā)生率更高，最常見的是腹瀉。 基于這些結(jié)果，單藥 替西木單抗(tremelimumab) 不適用于間皮瘤的第 2 次或第 3 次治療。

PD-1和PD-L1阻斷抗體單藥治療

派姆單抗(pembrolizumab) 已被研究作為單一藥物用于經(jīng)治的間皮瘤患者。 KEYNOTE-028 是一項(xiàng)單組 1b 期多隊(duì)列籃式試驗(yàn)，用于治療 PD-L1 陽性（定義為在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)≥1%）的腫瘤患者。 25 名未能或無法接受標(biāo)準(zhǔn)治療的胸膜間皮瘤患者每 2 周接受派姆單抗(pembrolizumab) 10 mg/kg，直至 2 年或出現(xiàn)進(jìn)展或無法耐受的毒性。 主要終點(diǎn)是安全性和耐受性以及客觀反應(yīng)率（ORR）。 五名患者 (20%) 有客觀的腫瘤反應(yīng)，13 名 (52%) 有穩(wěn)定的疾病。35 重要的是，反應(yīng)是持久的，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 12 個月。

雖然 KEYNOTE-028 證明了 派姆單抗(pembrolizumab) 在選擇的 PD-L1 陽性間皮瘤患者中的療效，但芝加哥大學(xué)評估了 派姆單抗(pembrolizumab) 在 PD-L1 未選擇的間皮瘤患者中的療效。 在這項(xiàng)單臂 2 期試驗(yàn)中，入組了 64 名接受鉑類治療后進(jìn)展的腹膜和胸膜間皮瘤患者。36 每 21 天給予一次 200 mg 派姆單抗，主要終點(diǎn)是確定客觀反應(yīng)率并評估最佳 PD-L1 隔斷。 據(jù)報(bào)道，ORR 為 19%，中位 PFS 為 4.5 個月，中位 OS 為 11.5 個月。 PD-L1 表達(dá)患者有延長 PFS 的趨勢。 PD-L1 高表達(dá)與無 PD-L1 表達(dá)的 RR 顯著更高（43% 對 7%，p=0.01）。 當(dāng)用作連續(xù)標(biāo)記物時(shí)，較高的 PD-L1 表達(dá)與較高的反應(yīng)率相關(guān)（ROC 面積 0.69）。 沒有建立最佳的 PD-L1 閾值。

3 期 PROMISE-meso 試驗(yàn)將 144 名接受過預(yù)先治療的晚期間皮瘤患者隨機(jī)分配至帕博利珠單抗 200 mg 每三周一次或醫(yī)生選擇的挽救性化療。 37 帕博利珠單抗的 ORR 為 22%，而化療為 6%。 然而，研究結(jié)果并未顯示中位 PFS 或中位 OS 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。 派姆單抗組的中位 PFS 為 2.5 個月，化療組為 3.4 個月（HR 1.06；95% CI，0.73-1.53，p=0.76）。 派姆單抗組的中位 OS 為 10.7 個月，化療組為 12.4 個月（HR=1.12；95% CI，0.74-1.69；p=0.59）。

荷蘭、日本和英國進(jìn)行的研究報(bào)告了使用抗 PD-1 納武單抗(nivolumab) 單藥治療反復(fù)性晚期間皮瘤的研究。 荷蘭研究 NivoMes 是一項(xiàng)單中心、單臂、2 期研究，納入了 34 名反復(fù)性胸膜間皮瘤患者，每兩周接受納武單抗 3 mg/kg。38 主要終點(diǎn)是在 12 周時(shí)評估的疾病控制率。 研究調(diào)查人員報(bào)告的 ORR 為 24%，中位 PFS 為 2.6 個月，中位 OS 為 11.8 個月。 總體疾病控制率為47%。 一半疾病穩(wěn)定的患者 (n=4) 達(dá)到疾病穩(wěn)定超過 6 個月。 安全性概況包括 1 例與治療相關(guān)的肺炎死亡。 PD-L1 狀態(tài)對基線和研究中活檢的反應(yīng)表明，即使是 PD-L1 表達(dá)陰性的患者也能獲得臨床益處（定義為 PR、CR 和延長 SD ≥ 6 個月的患者）。 總體而言，基線或研究中活檢的 PD-L1 表達(dá)與結(jié)果無關(guān)（分別為 p=0.43 和 0.66）。

MERIT 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單組、日本 2 期納武單抗研究，用于治療對 ≤ 2 種化療方案耐藥的晚期胸膜間皮瘤患者。39 34 名患者每兩周接受納武單抗 240 mg，報(bào)告的 ORR 為 29%，中位數(shù) PFS 為 6.1 個月，中位 OS 為 17.3 個月。 根據(jù) MERIT 研究的結(jié)果，納武單抗(nivolumab) 于 2018 年 8 月被日本厚生勞動省批準(zhǔn)用于化療后進(jìn)展的不可切除的晚期或反復(fù)性惡性胸膜間皮瘤。40 CONFIRM 是正在進(jìn)行的第 3 期 (NCT03063450)， 隨機(jī)、安慰劑對照的英國試驗(yàn)，目前正在招募多達(dá) 336 名胸膜或腹膜間皮瘤患者，這些患者之前接受過至少兩行納武單抗單藥治療或安慰劑治療。41 主要療效終點(diǎn)將是總生存期和研究 預(yù)計(jì)將于 2021 年完工。

來自國家癌癥研究所的 Hassan 等人，Bethesda 對鉑類和培美曲塞治療后進(jìn)展的無法切除的間皮瘤患者進(jìn)行了 阿維魯單抗(avelumab)（一種抗 PD-L1 抗體）的 2 期研究 (JAVELIN)。 42 主要療效終點(diǎn)是客觀的 響應(yīng)率和 PFS。 53 名患者每 2 周接受一次 10 mg/kg 的 阿維魯單抗(avelumab)。 ORR 為 9%（1 例有效緩解，4 例部分緩解，26 例疾病穩(wěn)定），中位 PFS 為 4.1 個月，中位 OS 為 10.7 個月。 響應(yīng)和 PFS 因 PD-L1 陽性而異。 PD-L1 陽性（≥5% 臨界值）患者的 ORR 為 14.3%，PD-L1 陰性（<5% 臨界值）患者為 8.0%，PD-L1 陽性患者的中位 PFS 為 17.1 周，PD-L1 患者為 7.4 周 陰性患者。

總之，這些關(guān)于抗 PD-1 或抗 PDL1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的 2 期研究證明了對先前接受過化療的患者的一些療效。 這些研究構(gòu)成了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在這種疾病中的聯(lián)合研究以及在一線環(huán)境中對其進(jìn)行評估的基礎(chǔ)。
 

針對既往治療患者的抗 CTLA-4 加抗 PD-1/PDL-1 聯(lián)合研究

在開放標(biāo)簽、單臂、2 期 NIBIT-MESO-1 試驗(yàn)中檢查了 替西木單抗(tremelimumab) 與 度伐單抗（durvalumab） 的組合。 43 40 名患有不可切除的胸膜或腹膜間皮瘤的患者每 4 周接受 替西木單抗(tremelimumab) 1 mg/kg 和 度伐單抗（durvalumab） 20 mg/kg 4 劑，然后維持 度伐單抗（durvalumab）。 主要終點(diǎn)是觀察到的 ORR 為 28%，中位 PFS 為 5.7 個月，中位 OS 為 16.6 個月。 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 16.6 個月，令人印象深刻。 腫瘤 PD-L1 表達(dá)與反應(yīng)或生存結(jié)果無關(guān)。 18% 的患者有 3-4 級治療相關(guān)不良事件 (AE)，沒有治療相關(guān)死亡。

其他研究評估了 納武單抗(nivolumab) 與 伊匹木單抗（ipilimumab） 聯(lián)合治療反復(fù)性惡性胸膜間皮瘤的效果。 INITIATE 試驗(yàn)是一項(xiàng)單組 2 期試驗(yàn)，研究人員評估了納武單抗加易普利姆瑪在至少接受過一次含鉑化療后的胸膜間皮瘤患者中的療效。44 每 2 周給予納武單抗 240 mg，每 6 周給予 1 mg/kg 易普利姆瑪 周最多4次。 主要終點(diǎn)是疾病控制率。 在 12 周時(shí)，報(bào)告的緩解率為 29% PR、38% SD 和 67% 的 DCR。 中位 PFS 為 6.2 個月，OS 在 12 個月時(shí)為 64%。 根據(jù) PD-L1 表達(dá)狀態(tài)對治療結(jié)果進(jìn)行事后分析表明，與 PD-L1 陰性腫瘤相比，PD-L1 陽性腫瘤 (≥1%) 的反應(yīng)更好（PR 47%、SD 40%、PD 13%） 樣本（PR 16%、SD 37%、PD 47%）。 該組合的安全數(shù)據(jù)與已知的不良事件一致。 38% 的患者有 3 級或 4 級治療相關(guān)不良事件。 IFCT-1501 MAPS2 試驗(yàn)還研究了易普利姆瑪和納武利尤單抗的相同組合，這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、非比較性、隨機(jī) 2 期研究，針對接受過一或兩線先前治療的胸膜間皮瘤患者。 45 患者被分配 單獨(dú)每 2 周一次 納武單抗(nivolumab) 3 mg/kg 或每 6 周一次加入 伊匹木單抗（ipilimumab） 1 mg/kg 的 納武單抗(nivolumab)。 值得注意的是，這項(xiàng)試驗(yàn)沒有為兩組之間的比較提供動力。 主要結(jié)果是 12 周 DCR。 40% 的 納武單抗(nivolumab) 組和聯(lián)合組的 52% 觀察到 12 周 DCR。 在接受評估的 108 名患者中，納武單抗組的 ORR 為 19%，納武單抗加易普利姆瑪組的 ORR 為 28%。 添加 伊匹木單抗（ipilimumab） 后，中位 PFS 和 OS 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著提高。 納武單抗組的中位 PFS 為 4 個月（95% CI 2.8-5.7），納武單抗加易普利姆瑪組為 5.6 個月（95% CI 3.1-8.3）。 納武單抗組的中位 OS 為 11.9 個月（95% CI 6.7–17.7），納武單抗加易普利姆瑪組為 15.9 個月（10.7- 未達(dá)到）。 值得注意的是，與 納武單抗(nivolumab) 組 (14%) 相比，聯(lián)合治療組 (26%) 的 3-4 級治療相關(guān)不良事件更高。 組合組中還有 3 例與治療相關(guān)的死亡（1 例暴發(fā)性肝炎、1 例腦炎和 1 例急性腎衰竭）。

納武單抗(nivolumab) 加 伊匹木單抗（ipilimumab）（CheckMate 743 試驗(yàn)）作為一線治療：一種新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)

CheckMate 743 是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的 3 期試驗(yàn)，比較了 納武單抗(nivolumab) 和 伊匹木單抗（ipilimumab） 聯(lián)合化療作為不可切除胸膜間皮瘤患者一線治療的效果。46 患者接受長達(dá)兩年的 納武單抗(nivolumab) 3 mg/kg 治療 2 周和 伊匹木單抗（ipilimumab） 1 mg/kg 每 6 周或 6 個周期的培美曲塞和鉑類治療。 預(yù)先指定的中期分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與化療相比，免疫療法組合具有 4 個月的 OS 生存優(yōu)勢（18.1 與 14.1 個月；HR 0.74，95% CI 0.60-0.91；P = 0.0020）。47 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 11.0 個月 免疫治療聯(lián)合組與化療組患者相比，為 6.7 個月。 在一項(xiàng)基于組織學(xué)的預(yù)設(shè)探索性分析中，上皮樣組織學(xué)患者亞組的 OS HR 為 0.85（95% CI：0.68，1.06），易普利姆瑪加納武單抗組的中位 OS 為 18.7 個月，加納武單抗組為 16.2 個月 化療臂。 在具有非上皮樣組織學(xué)的患者亞組中，納武單抗和易普利姆瑪組合與接受化療的患者相比，OS 增加了一倍以上，分別為 18.1 個月和 8.8 個月； HR 0.46，95% CI 0.31-0.68。 免疫治療組合和化療方案的反應(yīng)率分別為 40% 和 43%。 54%接受免疫治療聯(lián)合免疫治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見的是肺炎、發(fā)熱、腹瀉、肺炎、胸腔積液、呼吸困難、急性腎損傷、輸液相關(guān)反應(yīng)、肌肉骨骼疼痛和肺栓塞。 由于肺炎、急性心力衰竭、敗血癥和腦炎，四名患者發(fā)生了致命的不良反應(yīng)。23% 接受免疫治療的患者因不良事件長久停止治療，52% 至少有一名患者因不良反應(yīng)而停止治療。

基于這些試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA 隨后于 2020 年 10 月 2 日批準(zhǔn)納武單抗加易普利姆瑪作為成人不可切除惡性胸膜間皮瘤患者的一線治療。值得注意的是，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的治療劑量為納武單抗 360 毫克每 3 周一次，易普利姆瑪 1 次 mg/kg 每 6 周一次，直到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性，或在沒有疾病進(jìn)展的患者中長達(dá) 2 年。

鑒于本研究顯示的生存獲益，納武利尤單抗和易普利姆瑪?shù)倪@種組合將作為不可切除胸膜間皮瘤患者的一線治療而改變實(shí)踐。 這是過去 16 年來第一個獲得 FDA 批準(zhǔn)用于間皮瘤的治療方案，代表著治療這種致命疾病的有意義的進(jìn)步。 盡管免疫療法對肉瘤樣組織學(xué)患者的益處最大，但我們傾向于將 伊匹木單抗（ipilimumab） 與 納武單抗(nivolumab) 聯(lián)合作為間皮瘤患者的一線治療，而與腫瘤組織學(xué)無關(guān)。 對于有接受免疫治療禁忌癥的患者，鉑類和培美曲塞聯(lián)合治療是一種可行的治療選擇。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合研究

人們也對將 ICI 與不同藥物（如化療、酪氨酸激酶抑制劑和溶瘤病毒）結(jié)合使用以提高其療效產(chǎn)生了相當(dāng)大的興趣。 目前，處于臨床試驗(yàn)后期階段的藥物與化療聯(lián)合使用。

DREAM 試驗(yàn)是澳大利亞的一項(xiàng)單臂 2 期試驗(yàn)，旨在確定 度伐單抗（durvalumab） 聯(lián)合順鉑和培美曲塞作為胸膜間皮瘤一線治療的安全性。 49 54 名患者接受了 1125 mg 度伐單抗（durvalumab） 聯(lián)合順鉑和培美曲塞的第 1 天治療 3 周周期中的 1 個，最多 6 個周期，然后單獨(dú)使用 度伐單抗（durvalumab），1125 mg，直至進(jìn)展或達(dá)到 1 年總治療。 6 個月時(shí)，57% 的患者存活且無進(jìn)展。 中位隨訪 28 個月時(shí)，客觀腫瘤反應(yīng)率為 48%，中位 PFS 為 6.9 個月。 美國 2 期試驗(yàn) (PrE0505) 使用 2020 年 ASCO 年會上報(bào)告的相同治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 55 名患者的 ORR 為 56.4%，中位 PFS 為 6.7 個月，中位 OS 為 20.4 個月。 50 基于 基于來自澳大利亞和美國的這些有希望的結(jié)果，國際、開放標(biāo)簽、3 期試驗(yàn) DREAM3R (NCT04334759) 被啟動，以比較在標(biāo)準(zhǔn)鉑類療法中添加 度伐單抗（durvalumab） 與標(biāo)準(zhǔn)鉑類療法在未接受化療的間皮瘤患者中的效果。

Beat-meso 試驗(yàn) (NCT03762018) 是一項(xiàng)在歐洲和英國開展的多機(jī)構(gòu)隨機(jī) 3 期研究，比較貝伐珠單抗、卡鉑和培美曲塞的三聯(lián)療法與貝伐珠單抗、阿替利珠單抗(atezolizumab)、卡鉑和培美曲塞的四聯(lián)療法對新患者的療效 診斷為胸膜間皮瘤患者。 研究招募目標(biāo)是 320 名患者，預(yù)計(jì)研究完成日期為 2024 年。IND.227 是加拿大的一項(xiàng) 2/3 期試驗(yàn)，目前在新診斷的間皮瘤患者中比較帕博利珠單抗、培美曲塞和順鉑與培美曲塞和順鉑的組合 (NCT02784171) .

間皮瘤分層治療 (MiST) 試驗(yàn) (NCT03654833) 是另一項(xiàng)針對反復(fù)性間皮瘤患者的 2a 期試驗(yàn)，該試驗(yàn)采用多臂分層試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 51 使用免疫組織化學(xué)對 BAP1、BRCA1、p16ink4A 和 PD-L1 表達(dá)進(jìn)行前瞻性分子分析 對腫瘤進(jìn)行。 基于這些結(jié)果，患者被分為 4 個不同的治療組：rucaparib 用于 BAP1 失活或 BRCA1 陰性間皮瘤； 用于 p16ink4a 陰性腫瘤的 abemaciclib； 派姆單抗(pembrolizumab) 和 bemcentinib 用于沒有生物標(biāo)志物規(guī)范的腫瘤； 或用于 PD-L1 陽性間皮瘤的阿特珠單抗和貝伐珠單抗。 主要終點(diǎn)將是 12 周 DCR 和反應(yīng)率，以及 24 周 DCR 作為次要終點(diǎn)。

隨著納武單抗加易普利姆瑪作為不可切除間皮瘤患者的初始治療的批準(zhǔn)，將有興趣了解免疫檢查點(diǎn)的其他組合研究與這些結(jié)果的比較。 如果結(jié)果呈陽性，這些試驗(yàn)將擴(kuò)大這些患者的治療選擇，并提高他們的總體生存率和生活質(zhì)量。

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