【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)診斷魚鱗病為什么可以找到治療方案？

不同的魚鱗病患者，具有各不相同的發(fā)病原因

根據(jù)《皮膚科疾病發(fā)生的基因原因及其對(duì)照治療方案》，已知有50多個(gè)基因的突變可導(dǎo)致魚鱗病表型。皮膚角質(zhì)化的四個(gè)過(guò)程可能涉及病理生理學(xué),即脫屑過(guò)程、角蛋白合成障礙、角質(zhì)細(xì)胞包膜合成障礙或角質(zhì)層細(xì)胞外脂質(zhì)基質(zhì)的組織障礙。這導(dǎo)致表皮分化異常、表皮屏障功能缺陷和經(jīng)表皮水分流失(TEWL)增加。佳學(xué)基因檢測(cè)重點(diǎn)研究了以病理生理學(xué)為基礎(chǔ)的治療方法及不同魚鱗病亞型的病理生理學(xué)。

X-連鎖隱性魚鱗病(XLI)由腎上腺鹽皮質(zhì)激素硫酸鹽酶(STS)基因突變導(dǎo)致,通常在出生后不久即出現(xiàn)。其特征是過(guò)度角化和全身性多邊形棕色鱗屑。體外并發(fā)癥包括分娩延遲和隱睪。腎上腺鹽皮質(zhì)激素硫酸鹽酶負(fù)責(zé)降解膽固醇硫酸鹽,這是角質(zhì)細(xì)胞解體酶降解和正常脫屑所需的。腎上腺鹽皮質(zhì)激素硫酸鹽酶缺陷導(dǎo)致膽固醇硫酸鹽在角質(zhì)層中積累,從而引起脫屑障礙。  這里需要注意的是，如果女性患者，表現(xiàn)為魚鱗病，在沒(méi)有通過(guò)基因檢測(cè)找到病因并生育的情況下，會(huì)將隱睪丸癥傳遞給用于傳宗接代的男丁，從而延續(xù)家族痛苦。

常染色體隱性先天性魚鱗病(ARCI)是指一系列魚鱗病,包括葉狀魚鱗病(LI)、先天性魚鱗狀紅皮病(CIE)和紅皮病魚鱗病(HI)。每種亞型的表型都不同。新生兒常常出生時(shí)就呈粘膠狀外膜。葉狀魚鱗病(LI)的特征是粗糙、深棕色鱗屑、手足干糙和環(huán)狀脫發(fā)。先天性魚鱗狀紅皮病(CIE)表現(xiàn)為紅皮病伴有細(xì)小白色鱗屑。紅皮病魚鱗病(HI)在出生時(shí)就表現(xiàn)為非常厚且僵硬的粘膠狀外膜,導(dǎo)致外眥外翻、外唇外翻、活動(dòng)受限，具有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)。常染色體隱性先天性魚鱗病(ARCI)是由多個(gè)遺傳缺陷中的一個(gè)產(chǎn)生，正確基因檢測(cè)需要檢測(cè)得比較全，而不能和檢測(cè)機(jī)構(gòu)計(jì)較檢測(cè)價(jià)格。常染色體隱性先天性魚鱗病(ARCI)賊常見(jiàn)的形式是由于橫酰胺酶-1(TGM1)基因突變導(dǎo)致的,該基因編碼橫酰胺酶-1(TG1)蛋白。TG1介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)蛋白與質(zhì)膜的交聯(lián)反應(yīng)以形成角質(zhì)細(xì)胞包膜。脂氧合酶-赫胺氧化酶和酰基神經(jīng)酰胺途徑對(duì)于形成角質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)包膜和細(xì)胞外脂質(zhì)膜至關(guān)重要。涉及這些途徑的基因突變導(dǎo)致了大多數(shù)其他形式的常染色體隱性先天性魚鱗病(ARCI)。NIPAL4和PNPLA1基因突變導(dǎo)致的魚鱗病可以采用基因矯正治療與替代療法。NIPAL4編碼魚鱗蛋白,這是表皮顆粒層中的一種跨膜蛋白。據(jù)推測(cè)它是Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,有助于表皮發(fā)育中的脂質(zhì)代謝。當(dāng)魚鱗蛋白功能缺陷時(shí),表皮中酰基神經(jīng)酰胺水平降低,角質(zhì)層的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)受損,可能與皮膚通透性屏障缺陷有關(guān)。PNPLA1參與ω-O-?；窠?jīng)酰胺的合成。這種脂質(zhì)是表皮滲透層的關(guān)鍵成分。在PNPLA1缺陷人類的角質(zhì)層中,ω-O-?；窠?jīng)酰胺的丟失與角質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)包膜和細(xì)胞外脂質(zhì)層狀膜的損壞有關(guān)。紅皮病魚鱗病(HI)由ABCA12基因突變導(dǎo)致。ABCA12是表皮角質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,參與脂質(zhì)分泌,主要定位于顆粒層。ABCA12突變導(dǎo)致皮膚脂質(zhì)屏障喪失。 

角化不良性魚鱗病(EI)是另一種魚鱗病,其特征是先天性紅皮病、過(guò)度角化和起泡。角化不良性魚鱗病(EI)由角蛋白-1(KRT1)或角蛋白-10(KRT10)基因的常染色體顯性突變引起,這些基因如果沒(méi)有突變分別編碼角蛋白1和角蛋白10蛋白。KRT1和KRT10基因的突變導(dǎo)致上基底層角質(zhì)細(xì)胞中的角蛋白中間細(xì)絲(KIF)網(wǎng)絡(luò)團(tuán)聚,并引起細(xì)胞坍塌。這些突變也可能干擾層纖維體分泌,從而影響脂質(zhì)膜的形成,導(dǎo)致屏障功能受損。

先天性網(wǎng)狀魚鱗狀紅皮病(CRIE)導(dǎo)致網(wǎng)狀魚鱗狀表型,伴有黃棕色鱗屑和紅皮病。這是由KRT1和KRT10基因尾部區(qū)域的常染色體顯性突變所致,也導(dǎo)致KIF網(wǎng)絡(luò)坍塌。受影響的患者會(huì)出現(xiàn)多個(gè)碎屑般的斑點(diǎn),這些斑點(diǎn)基因型為野生型,且隨著年齡的增長(zhǎng),表面積和數(shù)量會(huì)增加。這種現(xiàn)象稱為復(fù)vertant嵌合體。如果皮膚病的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)該基因突變，則患者發(fā)病原因主要是由于一種稱為有絲分裂重組的機(jī)制導(dǎo)致的,導(dǎo)致野生型等位基因的體細(xì)胞純合。個(gè)體化的治療方案需要用這一發(fā)病機(jī)理相符。

耐特森綜合征(NS)的特征是先天性鱗狀紅皮病,演變?yōu)榈湫偷沫h(huán)狀紅斑伴外周鱗屑(環(huán)狀魚鱗病)、毛髪軸異常(invaginata小管毛/竹節(jié)毛)和過(guò)敏性表現(xiàn)。這是一種由SPINK5基因突變所致的常染色體隱性疾病。該基因編碼淋巴上皮Kazal型相關(guān)抑制劑(LEKTI)。LEKTI是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑,調(diào)節(jié)通過(guò)纖維蛋白酶相關(guān)肽酶(KLK)對(duì)角質(zhì)細(xì)胞解體酶的降解。KLK5和matriptase會(huì)引發(fā)一個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng),激活其他KLK,如KLK7和KLK14,以及彈性蛋白酶2。在耐特森綜合征(NS)中,LEKTI缺陷導(dǎo)致表皮中KLK無(wú)約束地被激活。這阻礙了角質(zhì)層的連接,因此導(dǎo)致角質(zhì)層脫落,引起嚴(yán)重的滲透屏障缺陷。此外,KLK5和KLK14的激活會(huì)導(dǎo)致蛋白酶活化受體2(PAR-2)被激活,進(jìn)而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞合成促炎因子。抑制性蛋白的損傷造成的皮膚病或者是這里所說(shuō)的魚鱗病，可以嘗試相關(guān)小分子藥物。  

雄根-拉森綜合征(SLS)是一種影響皮膚、眼睛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常染色體隱性疾病。ALDH3A2基因編碼脂肪醛脫氫酶(FALDH)。該酶催化來(lái)自各種脂質(zhì)代謝途徑的脂肪醛的氧化。ALDH3A2基因的突變導(dǎo)致FALDH缺陷。脂肪醇會(huì)積累并被轉(zhuǎn)化為其他脂質(zhì),可能會(huì)干擾角質(zhì)形成細(xì)胞中的層纖維體膜的正常形成,導(dǎo)致角質(zhì)層膜異常。據(jù)推測(cè),積累的脂肪醇會(huì)干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘膜功能,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。致病基因鑒定基因解碼明確致病位點(diǎn)是存在于該基因上后，需采用針對(duì)性的藥物。

基因檢測(cè)如何明白一個(gè)人發(fā)生魚鱗病的個(gè)體化原因？

通過(guò)基因檢測(cè)可以確定個(gè)體發(fā)生魚鱗病的具體遺傳原因。主要方法包括:

基因panel檢測(cè)

針對(duì)已知與魚鱗病相關(guān)的50多個(gè)基因進(jìn)行檢測(cè),查看是否存在致病性突變。不同突變位點(diǎn)和基因?qū)?yīng)不同類型的魚鱗病。

全外顯子組測(cè)序

對(duì)所有編碼區(qū)域(外顯子)進(jìn)行高通量測(cè)序,可發(fā)現(xiàn)編碼區(qū)的任何新的突變。適用于沒(méi)有發(fā)現(xiàn)已知突變的病例。

全基因組測(cè)序

測(cè)序所有基因區(qū)域,發(fā)現(xiàn)編碼區(qū)和非編碼區(qū)的所有潛在致病突變,對(duì)于極為罕見(jiàn)和復(fù)雜病例很有用。

家系分析

通過(guò)分析患病個(gè)體與家族成員的基因型,可以確定突變的遺傳方式(常染色體顯性/隱性或X-連鎖等)。

功能驗(yàn)證

一些檢出的新的罕見(jiàn)變異需要通過(guò)功能實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步驗(yàn)證其是否為致病變異。

綜上所述,基因檢測(cè)結(jié)合家系分析和必要的功能研究,可以個(gè)性化確定每位患者的具體基因缺陷,從而指導(dǎo)診斷和后續(xù)個(gè)體化治療。

找到魚鱗病個(gè)體化的發(fā)病原因，如何有助于匹配合適的藥物？

找到患者魚鱗病的個(gè)體化發(fā)病原因,可以為匹配合適的藥物治療提供重要的依據(jù),主要有以下幾個(gè)方面:

靶向性治療:一旦確定了導(dǎo)致魚鱗病的具體基因缺陷,就可以針對(duì)性地選擇能夠修正這一缺陷的藥物進(jìn)行靶向治療。例如,對(duì)于ABCA12基因缺陷導(dǎo)致的紅皮病魚鱗病,可以嘗試基因替代療法等方式來(lái)補(bǔ)充正常ABCA12蛋白的功能。

個(gè)體化用藥:不同基因缺陷可能導(dǎo)致不同的病理生理機(jī)制,因此需要個(gè)體化選擇適合的治療藥物。比如TGM1基因缺陷主要影響角質(zhì)細(xì)胞包膜形成,而ALOX12B基因缺陷則影響脂質(zhì)代謝,它們所需的治療靶點(diǎn)和藥物就不盡相同。

預(yù)測(cè)藥物反應(yīng):對(duì)某些藥物,不同基因缺陷的患者可能有不同的反應(yīng)。了解個(gè)體的發(fā)病機(jī)制有助于預(yù)測(cè)對(duì)特定藥物的反應(yīng),優(yōu)化給藥方案。

避免無(wú)效治療: 如果不清楚個(gè)體的發(fā)病原因,可能給予與實(shí)際病理生理機(jī)制無(wú)關(guān)的治療,增加無(wú)效治療的風(fēng)險(xiǎn)。明確致病基因后可以避免這一情況。

評(píng)估轉(zhuǎn)基因療法:對(duì)于一些嚴(yán)重的魚鱗病類型,轉(zhuǎn)基因或基因編輯療法可能是未來(lái)的選擇,這需要全面評(píng)估患者的基因缺陷情況。

總之,魚鱗病具有較大的遺傳異質(zhì)性,明確個(gè)體化的發(fā)病原因,可以指導(dǎo)選擇賊合適的治療靶點(diǎn)和藥物,提高治療的正確性和有效性。