【生殖中心基因檢測】通用性卵泡成熟刺激方案

生殖中心基因檢測導讀

最近，試管嬰兒和體外授精過程中所采用的受控卵巢刺激方案經(jīng)過了不斷的調(diào)整。這些調(diào)整可以可以簡化和優(yōu)化體外受精的結果。佳學基因，一家專為生殖中心提供精子、卵細胞遺傳信息分析及生殖障礙基因解碼評估機構，結合國際研究和臨床研究進展，介紹了一種簡化的控制性卵巢過度刺激方案（COH），它結合了超短閃光GnRH激動劑/GnRH拮抗劑方案的優(yōu)點和個性化定制的排卵觸發(fā)方式和時機，以在改善IVF結果的同時消除嚴重的OHSS。

在有嚴重卵巢過度刺激綜合征（OHSS）風險的患者中，GnRH激動劑（GnRHa）可觸發(fā)卵泡最終成熟。而對于獲得≥20個卵母細胞的患者，建議先凍存所有卵泡，然后采用冷凍-解凍-胚胎移植（ET）的策略；對于獲得少于20個卵母細胞的患者，在取卵后3天（ET日）重新評估患者是否有早期中度OHSS癥狀。如果沒有出現(xiàn)OHSS的早期癥狀，則移植一個胚胎，患者注射1500iu的HCG。在出現(xiàn)早期中度OHSS跡象的情況下，建議凍存所有卵泡。

對于沒有嚴重OHSS風險的患者，建議在取卵前同時給予GnRHa和標準劑量的hCG（5000-10000單位）三種不同模式。標準hCG劑量與GnRHa（雙觸發(fā)）同時使用，在正常反應患者取卵前35-37小時，可改善卵母細胞/胚胎質(zhì)量和體外受精結果。GnRHa 40 h和在取卵前34 h標準hCG（雙觸發(fā)）分別提供給盡管COH反應正常但最終卵泡成熟異常的患者。與hCG單觸發(fā)相比，周期雙觸發(fā)可顯著提高收獲的卵母細胞的數(shù)量，卵母細胞數(shù)量占在給藥當天直徑>10 mm和>14 mm的卵泡數(shù)量的比例更高，MII卵母細胞數(shù)量和每次取回卵母細胞中MII卵母細胞的比例更高，與之相應的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量顯著增加。對反應差的患者應在取卵前34小時給予標準hCG劑量與GnRHa（雙觸發(fā)）相結合，以克服黃體早熟現(xiàn)象，同時獲得高成熟卵母細胞。

佳學基因生殖技術介紹

控制性卵巢過度刺激（COH）被認為是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功的關鍵因素，因為它能夠獲得多個健康的可受精卵母細胞，因此，多個是與單胚胎移植相對而言的。COH通常包括聯(lián)合給藥促性腺激素和促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物；兩種最常用的方案是長GnRH激動劑（GnRHa）抑制方案和多劑量GnRH拮抗劑（GnRHant）COH方案。與激動劑相比，使用GnRH-ant的優(yōu)勢主要包括降低嚴重卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生率，但在比較妊娠率時，不同的生殖機構所得到的機構相互矛盾。此外，GnRHant周期的規(guī)劃仍然是一個挑戰(zhàn)，使用聯(lián)合口服避孕藥（COCs），使反應周期可預計并使周期同步化，會顯著降低妊娠率，刺激持續(xù)時間更長，促性腺激素消耗量更高。

近年來，臨床上出現(xiàn)了一些新的、更好用的改進方案，其中超短的flare-GnRHa/GnRHant方案以及hCG和GnRHa聯(lián)合給藥的不同方式和時機對IVF結果的影響最為顯著。
 

超短GnRHa/GnRHant閃電刺激方案

超短flare GnRHa/GnRHant方案協(xié)議最近被引入COH方案中，它具有使用GnRHant的所有優(yōu)點，包括不會發(fā)生雌激素過低癥，治療時間短和促性腺激素使用量低。此外，它允許調(diào)整周期，并在各種困情況下獲得成功的效果，包括反應不佳、胚胎質(zhì)量差或反復IVF失敗的患者。除此之外，該方案還為重度OHSS患者的卵泡成熟提供了保護，保留了對OHSS高風險患者采用GnRH取代hCG的方案，以促使卵泡的最終成熟。

在該方案中，在經(jīng)期2-5天開始使用COCs，連續(xù)7天。促性腺激素釋放激素（如曲普瑞林0.1毫克/天）在COCs停止后3天開始，兩天后開始促性腺激素（僅FSH制劑）。在不同的方案中（固定方案或者是靈活方案），開始使用GnRHant，并持續(xù)到觸發(fā)最終卵母細胞成熟之日。在開始使用GnRHant當天，LH被添加到僅含有FSH的注射液中。

當大多數(shù)的排卵前卵泡的直徑達到17毫米時，卵泡最終成熟過程被觸發(fā)，對于大于14毫米的排卵前卵泡來說，最好E2水平與的比率低于100微克/毫升。所有患者應在取卵后第二天開始接受黃體酮黃體支持。

最后卵泡成熟觸發(fā)

最近，臨床實踐中采用了不同的促排卵模式和時間安排，使用GnRHa、hCG，或兩者兼而有之，以救黃體期，改善可能發(fā)生嚴重OHSS的患者的生殖結果，或者提高一般IVF人群或卵泡最終成熟異常患者的卵母細胞/胚胎產(chǎn)量和質(zhì)量。

為了消除嚴重的早期OHSS以及建立無OHSS生殖中心的目標，在控制性超排卵中使用GnRHa觸發(fā)已成為一種常用的工具。在比較hCG和GnRHa觸發(fā)對IVF處理周期后不同卵泡成熟變量的影響時，研究發(fā)現(xiàn)，獲得的卵母細胞數(shù)量、成熟卵母細胞百分比和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量要么是基本一樣，要么是顯示GnRHa觸發(fā)更優(yōu)。

這些優(yōu)點與GnRHa觸發(fā)后觀察到的周期中間FSH峰值出現(xiàn)有關。后者確保顆粒層上LH受體的充分補充，并合成透明質(zhì)酸基質(zhì)，從而促進積卵丘細胞的膨脹和分散，使卵母細胞卵丘細胞團游離到竇液中。此外，在研究LH或hCG激活LH受體的下游效應時，發(fā)現(xiàn)LH對AKT和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化有較大影響，參與顆粒細胞增殖、分化和存活，而hCG則能產(chǎn)生較高的細胞內(nèi)cAMP，從而刺激類固醇生成（孕酮生成）。

根據(jù)上述解碼結果，GnRHa與hCG觸發(fā)劑結合，最終觸發(fā)卵泡成熟的方案被應用到臨床實踐中，不同的給藥方式和時間安排應針對不同的IVF患者進行適當?shù)恼{(diào)整。

通用方案不同階段的設計原理

避孕藥——超短閃電方案

超短GnRHa/GnRHant閃電刺激方案包括在月經(jīng)期的第2-5天開始使用COCs，至少持續(xù)至少7天。COCs預處理一方面可以產(chǎn)生更好的同步反應，使得周期可以預期，刺激持續(xù)時間顯著延長，促性腺激素消耗量增加，并可能導致妊娠率降低。在GnRH拮抗劑方案中，COCs預處理的有害影響與妊娠原成分對子宮內(nèi)膜的潛在負面影響或COCs誘導的低內(nèi)源性LH水平有關，它們對卵母細胞的受精能力或子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生有害影響。

關于COCs中的妊娠素成分的有害影響。最近，在卵母細胞供體中使用抗雄激素COCs（drospirenone，cyprotrone acetate）被證明與使用雄激素COCs的供體相比，顯著提高了卵母細胞的產(chǎn)量，并且與未經(jīng)COCs預處理的供體的卵母細胞產(chǎn)量相當。在調(diào)整供者年齡和促排卵中使用的FSH總劑量后，差異也保持不變。

試管嬰兒反復失敗——什么時候使用？

對于試管嬰兒中人工授精失敗的患者，應在COCs治療期間結合宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜取樣，需要在超短短GnRH-ag/GnRH-ant方案的前期進行，可以提高移植成功率和臨床妊娠率，從常規(guī)體外受精周期的25%提高到42%。
超短閃電GnRH激動劑刺激早期卵泡期內(nèi)源性FSH釋放，不會同時產(chǎn)生雄激素水平的有害升高或黃體挽救，這是收集卵泡募集。此外，OCPs預處理可以抑制GnRH激動劑使用前的FSH而不會減弱FSH信號，因此不會影響卵泡對GnRH激動劑閃光的反應。此外，由于COC預處理會減弱LH信號，從而防止GnRH激動劑誘導的卵泡雄激素早期升高以及隨后血清孕酮水平升高的不利影響[17]，所有接受GnRH激動劑flare方案的患者都應接受COC治療。

COCs預處理COCs與微劑量flare方案相結合，這種方案已經(jīng)對反應不佳的患者的使用已經(jīng)有近30年的歷史，與其他各種COH方案相比，COCs預處理COCs和微劑量flare方案改善循環(huán)的各種參數(shù)，取消率降低。這可能是由于耀斑效應克服了COCs對內(nèi)源性促性腺激素的抑制，以及上述對卵母細胞能力或子宮內(nèi)膜容受性的有害影響。

GnRH拮抗劑可以立即抑制LH，提高囊胚的質(zhì)量

用促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑觸發(fā)濾泡最終成熟，對于可能產(chǎn)生OHSS的高?；颊?，采用超短促性腺激素釋放激素（GnRH-ag/GnRH-ant）方案，可作為一種可行的選擇[8]。在超短GnRH-ag/GnRH ant-COH方案開始時，每天連續(xù)給藥3次GnRH-a激動劑，不會干擾GnRH激動劑在COH周期結束時觸發(fā)最終卵母細胞成熟的能力，也不會影響IVF結局。

這說明，在使用超短GnRH-ag/GnRH-ant 的COH的患者中，hCG、GnRHa或兩者都可能觸發(fā)卵泡最終成熟。

有發(fā)生嚴重OHSS風險的患者，即血清E2水平迅速升高；E2峰值超過2500 pg/mL；和/或出現(xiàn)大量中等大小卵泡[20]，如果提供了GnRHa，為卵泡最終成熟提供了觸發(fā)因素。對于獲得≥20個卵母細胞的患者，建議先凍存所有胚胎，然后再采用解凍-胚胎移植（ET）策略。

如果提取的卵母細胞少于20個，患者應在OPU后第二天開始使用雌二醇和孕酮進行強化黃體支持，在取卵后3天（ET日）再次評估早期中度OHSS的癥狀（子宮/卵巢周圍液體的出現(xiàn)反映腹水的超聲征象，和/或血藥濃度>40%的Hct水平）。強化黃體支持包括每天4mg戊酸E2，結合50 mg孕酮IM，400 mg微粉化孕酮陰道片分兩次服用，900毫克微粉化黃體酮軟凝膠陰道膠囊，或180毫克微粉化孕酮陰道凝膠分兩次使用。
 

如果沒有出現(xiàn)OHSS的早期癥狀，則移植一個胚胎，并指示患者注射1500 IU的HCG。通過推遲3天（GnRHa觸發(fā)后5天），黃體得到挽救，黃體中孕酮水平極高，合理的妊娠率，沒有患者出現(xiàn)嚴重的OHSS。此外，通過推遲hCG給藥，我們實際上為80%的先天性高?；颊咛峁﹉CG，這些患者不應發(fā)展為嚴重的早期OHSS，同時避免給“真正的”20-26%有發(fā)展嚴重早期OHSS風險的患者服用hCG。

在出現(xiàn)早期中度OHSS跡象的情況下，建議采用凍結所有胚胎的政策。

無嚴重OHSS風險的患者-建議在取卵前同時給予GnRHa和標準劑量的hCG（5000–10000單位）三種不同的方式，以改善卵母細胞和胚胎的數(shù)量和質(zhì)量，以及隨后的IVF周期結果。黃體支持僅包括黃體酮，其形式為200毫克微粉化孕酮陰道片分兩次使用，600毫克微粉化孕酮軟凝膠陰道膠囊分三次服用，或90毫克微粉化孕酮陰道凝膠每天一次。

與僅采用hCG觸發(fā)組相比，標準hCG劑量與GnRHa（雙觸發(fā)）相結合，在正常應答者患者取卵前35-37小時，可以獲得更多的卵母細胞，成熟卵母細胞和冷凍保存的胚胎數(shù)量，從而顯著增加植入，臨床妊娠率和活產(chǎn)率以及接受至少一個優(yōu)質(zhì)胚胎的患者數(shù)量，

GnRHa 40 h和標準hCG在OPU（雙觸發(fā)）前34 h分別提供給兩組盡管COH反應正常但最終卵泡成熟異常的患者，即在hCG給藥當天，每個直徑為14 mm的優(yōu)勢卵泡的卵母細胞數(shù)量較低（<50%）；和獲取的卵母細細胞中，那些成熟/中期II（MII）卵母細胞比例低的患者。在兩組中，與僅用hCG觸發(fā)相比，在雙觸發(fā)后，患者獲得的卵母細胞數(shù)量顯著增加，在hCG給藥當天，取回的卵母細胞數(shù)占直徑>10 mm和>14 mm的卵泡數(shù)的比例更高，MII卵母細胞數(shù)和每次取回卵母細胞數(shù)的MII卵母細胞比例更高，，高質(zhì)量胚胎數(shù)量顯著增加。該方案基于這樣一個假設，即通過延長排卵觸發(fā)與OPU和GnRHa觸發(fā)之間的時間，同時誘導FSH激增，“雙觸發(fā)”可以克服顆粒細胞功能、卵母細胞減數(shù)分裂成熟或卵丘擴張方面的任何現(xiàn)有損害。

對于反應不良的患者，應在取卵前34小時同時使用標準hCG劑量和GnRHa（雙觸發(fā)）。在反應不良者中，未被注意到的一個主要問題是觀察到黃體生成過早排卵的高患病率。這可以通過早期觸發(fā)最終卵泡成熟來克服，同時獲得接近15-16毫米的卵泡大小，并縮短觸發(fā)和OPU之間的持續(xù)時間。然而，由于縮短hCG啟動和獲取卵母細胞之間的時間間隔可能會降低成熟卵母細胞的百分比，在OPU前34小時給予雙觸發(fā)（hCG和GnRHa）可進一步提高卵母細胞的取回數(shù)量，使卵泡數(shù)量大于10 mm，而用提高成熟卵母細胞的比例。

COCS	combined oral contraceptives
COH	controlled ovarian hyperstimulation
ET	embryo transfer
GnRHa	GnRH agonist
hCG	human chorionic gonadotropin
IVF	in vitro fertilization
OHSS	ovarian hyperstimulation syndrome

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