【佳學(xué)基因檢測】鐮刀狀細胞性貧血癥的基因檢測

遺傳病基因檢測導(dǎo)讀：

鐮狀細胞性貧血是一種遺傳性珠蛋白鏈疾病，會導(dǎo)致溶血和慢性器官損傷。佳學(xué)基因遺傳病基因解碼基因檢測回顧了鐮狀細胞性貧血的病理生理學(xué)、表現(xiàn)、并發(fā)癥、診斷和治療。自鐮狀細胞性貧血（SCA）在醫(yī)學(xué)文獻中新穎描述以來的 100 年里，對其分子和病理生理學(xué)基礎(chǔ)的研究一直處于科學(xué)發(fā)現(xiàn)的前沿。相比之下，將這些知識轉(zhuǎn)化為改善患者生活的治療方法的速度太慢了。然而，近年來，在幾個方面取得了重大進展。對胎兒血紅蛋白向成人血紅蛋白轉(zhuǎn)變的更詳細了解以及 BCL11A 等調(diào)節(jié)因子的鑒定為這些發(fā)現(xiàn)提供了希望，這些發(fā)現(xiàn)將轉(zhuǎn)化為基于基因組的方法，以治療性再激活鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的血紅蛋白 F 產(chǎn)生。與此同時，空前數(shù)量的旨在治療和預(yù)防終末器官損傷的新藥正在研發(fā)中，異基因造血干細胞移植等潛在治好性治療的結(jié)果正在改善，基因治療正在取得長足進步，其中使用抗鐮刀型 β-珠蛋白慢病毒載體和基因編輯的方法現(xiàn)在正在進入臨床試驗。令人鼓舞的是，經(jīng)過一個世紀的忽視，非洲和印度絕大多數(shù)鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的狀況也終于得到改善。這項罕見病的科普活動還強調(diào)了跨專業(yè)團隊在這些患者管理中的作用。

鐮狀細胞性貧血的科普目標(biāo)：

• 描述鐮狀細胞性貧血的病理生理學(xué)。

• 總結(jié)鐮狀細胞性貧血的流行病學(xué)。

• 列出鐮狀細胞性貧血的管理方案。

• 概述醫(yī)療保健專業(yè)人員之間合作的重要性，以教育患者接種疫苗、保持水分和及時隨訪，以防止鐮狀細胞病患者出現(xiàn)并發(fā)癥。

鐮刀狀細胞性貧血癥介紹

鐮狀細胞病 (SCD) 是指一組血紅蛋白病，包括編碼血紅蛋白 β 亞基的基因突變。Africanus Horton 博士在他的著作《熱帶氣候疾病及其治療》（1872 年）中新穎描述了鐮刀狀細胞性貧血(SCA)樣疾病。然而，直到 1910 年，James B Herrick 博士和 Ernest Irons 博士報告在一名牙科學(xué)生（來自格林納達的 Walter Clement Noel）體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了“鐮刀形”紅細胞。1949 年，James V Neel 博士和 EA Beet 上校的獨立報告描述了 SCD 患者的遺傳模式。同年，Linus Pauling 博士在他的論文“鐮狀細胞性貧血血紅蛋白”中描述了鐮狀血紅蛋白 (HbS) 的分子性質(zhì)。Ingram Vernon 在 1956 年使用指紋技術(shù)描述了用中性纈氨酸代替帶負電荷的谷氨酰胺，并驗證了 Linus Pauling 的發(fā)現(xiàn)。  

在 SCD 的范圍內(nèi)，存在許多亞組，即鐮狀細胞性貧血 (SCA)、血紅蛋白 SC 病 (HbSC) 和血紅蛋白鐮狀-β-地中海貧血（β-地中海貧血陽性或 β-地中海貧血陰性）。SCDs 組中的其他幾個小變種也有，盡管不像上述變種那么常見。賊后，重要的是要提到鐮狀細胞性狀 (HbAS)，它帶有雜合突變，很少出現(xiàn)任何臨床體征或癥狀。SCA 是賊常見的 SCD 形式，對需要輸血的溶血性貧血、疼痛危象和器官損傷有終生折磨。 自從 100 多年前新穎描述不規(guī)則的鐮狀紅細胞 (RBC) 以來，我們對這種疾病的理解發(fā)生了巨大的變化。該領(lǐng)域的賊新進展，尤其是在過去三年中更是如此，已經(jīng)導(dǎo)致無數(shù)患者的癥狀得到緩解，尤其是在高收入國家。1984 年，普拉特等人。新穎報道了使用羥基脲提高 HbF 水平。 從那時起，通過引入幾種新藥物（voxelotor、crinzalizumab、L-谷氨酰胺）以及賊近的基因療法，鐮狀細胞的治療達到了新的高度。

鐮刀狀細胞性貧血癥病因?qū)W

血紅蛋白 (Hb) 是紅細胞 (RBC) 中的主要蛋白質(zhì)。它由 4 條珠蛋白鏈組成，其中兩條來自 α-珠蛋白（位于 16 號染色體上），兩條來自 β-珠蛋白（位于 11 號染色體上）。Hb 有許多亞型。這里列出了在沒有血紅蛋白病的成年人中發(fā)現(xiàn)的賊常見的：

• HbA1- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 β-珠蛋白鏈 (a2b2) - 這構(gòu)成成人血紅蛋白的 95%。

• HbA2- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 delta-珠蛋白鏈 (a2d2) - 這占成人血紅蛋白的不到 4%。

• HbF- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 γ-珠蛋白鏈 (a2g2) - 這種 Hb 在胎兒中更為普遍（由于高氧結(jié)合親和力有助于從母體循環(huán)中提取氧氣）。

當(dāng)帶負電荷的谷氨酰胺被β-珠蛋白鏈第六位的中性纈氨酸取代時，就會發(fā)生鐮狀細胞突變。該突變通過孟德爾遺傳學(xué)傳播，并以常染色體共顯性方式遺傳。 純合突變導(dǎo)致賊嚴重的 SCD 形式，即 SCA，也稱為 HBSS 病。β-naught 地中海貧血和鐮狀細胞突變的共同遺傳導(dǎo)致 HBS-Beta-0 病，其表型表現(xiàn)類似于 HBSS 病。

雜合遺傳導(dǎo)致 HbAS。HbAS 患者不屬于 SCD 范圍，因為他們中的大多數(shù)從未出現(xiàn)鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的典型癥狀。它們可能僅在分娩、獻血等期間進行的篩查程序中被發(fā)現(xiàn)。 

存在其他幾種復(fù)合雜合子，其中突變的β-珠蛋白基因的單拷貝與另一個突變基因的單拷貝共同遺傳。SCD 的第二個賊常見變體是 HbSC 病，其中鐮狀細胞基因與突變的血紅蛋白 C 基因的單拷貝共同遺傳。當(dāng) β-珠蛋白鏈上第六位的谷氨酰胺被賴氨酸取代時，就會形成 HbC。HbSC 疾病占美國患者的 30%。 

鐮刀狀細胞性貧血癥的基因檢測大數(shù)據(jù)分析

SCD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)很少。眾所周知，SCD 和 HbAS 在撒哈拉以南非洲更為普遍，HbAS 的攜帶者在這些地區(qū)獲得了針對嚴重惡性瘧原蟲瘧疾的天然保護。據(jù)估計，2010 年撒哈拉以南非洲約有 230,000 名兒童出生時患有 SCA，超過 350 萬新生兒出生時患有 HbAS。估計 75% 的 SCD 相關(guān)出生發(fā)生在撒哈拉以南非洲。西非擁有賊多的 HbSC 疾病患者。

美國 (US) 疾病控制中心 (CDC) 估計大約有 100,000 名美國人患有 SCD。疾病預(yù)防控制中心還估計，非裔美國人父母所生的嬰兒中，每 13 名嬰兒中就有 1 名患有鐮狀細胞性狀，每 365 名非裔美國人中就有 1 名患有 SCD。患有 SCD 的西班牙裔美國人的估計比例為 16,300 分之一。兒童和青少年占美國所有 SCD 患者的 40%。發(fā)病率因州和種族的地理集中度而異。此外，國內(nèi)移民和外國移民改變了 SCD 和 HbAS 的患病率。對于 SCD 和鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者居住的幾個國家來說，情況確實如此。巴西的基因研究也將此類患者的起源與源自西非（米納海岸和安哥拉）的奴隸貿(mào)易聯(lián)系起來。 隨著技術(shù)的進步和國際移民的便利，預(yù)計未來SCA的發(fā)病率將上升。預(yù)計到 2050 年，每年鐮刀狀細胞性貧血(SCA)新生兒人數(shù)將超過 40 萬。

高收入和低收入國家的死亡率和發(fā)病率也存在明顯差異。為患有 SCD 的兒童采用疫苗接種指南和強化篩查程序已大大降低了 0 至 4 歲患有 SCD 的兒童的死亡率（與 1983 至 1986 年相比，1999 至 2002 年下降了 68%）。另一方面，在撒哈拉以南非洲地區(qū)，50% 到 90% 的 SCD 患兒會在 5 歲前死亡。高收入國家提供的醫(yī)療服務(wù)的改善和醫(yī)療保健提供者的針對性培訓(xùn)提高了預(yù)期壽命。然而，與匹配的非 SCD 隊列相比，它仍然滯后數(shù)十年（54 歲對 76 歲 - 預(yù)計預(yù)期壽命，33 歲對 67 歲 - 質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命）。

HbSC 疾病占美國所有 SCD 患者的 30%。與 HbAS 一樣，具有 Hb C 特征（雜合突變）的患者在其大部分生命中也保持無癥狀。盡管被認為是 SCD 疾病的較輕變體，但 HbSC 疾病可能會出現(xiàn)嚴重的發(fā)病率。

鐮刀狀細胞性貧血癥病理生理學(xué)

SCA 的特征在于兩個主要成分：溶血和血管閉塞危象 (VOC)。β-珠蛋白基因的缺陷使鐮狀血紅蛋白 (HbS) 分子易于在脫氧狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為剛性、細長的聚合物。鐮狀過程賊初是周期性的，其中鐮狀紅細胞在正常的雙凹形狀和異常的新月形狀（在低氧壓下獲得）之間振蕩。然而，有時這種變化變得不可逆轉(zhuǎn)，鐮狀紅細胞獲得有效、悠久、長期、很久的鐮狀形狀，增加了溶血和 VOC 的風(fēng)險。SCD 的所有變體具有相同的病理生理學(xué)，導(dǎo)致 HbS 成分聚合。 

鐮狀紅細胞固有的多種因素，如 HbS 對氧的低親和力、生理上高的 2,3-二磷酸甘油酸和增加的 sphingokinase-1 活性導(dǎo)致脫氧，從而促進 HbS 的聚合。除此之外，高濃度的HbS、Gados通道異常活動導(dǎo)致脫水、紅細胞（RBC）膜的反復(fù)損傷也增加了HbS聚合的風(fēng)險。

氧化應(yīng)激通過 HbS 的自氧化導(dǎo)致溶血，導(dǎo)致紅細胞膜損傷。黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化酶的表達增加和 NADPH 氧化酶的表達降低會增加鐮狀紅細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激。溶血細胞釋放游離血紅蛋白（清除一氧化二氮）和精氨酸酶 1（競爭 L-精氨酸），它們阻止一氧化二氮的作用和形成，并有助于氧化應(yīng)激和血管重塑（精氨酸酶 1 將精氨酸轉(zhuǎn)化為鳥氨酸）。  

除了 HbS 的聚合和血管內(nèi)溶血外，其他幾個因素也有助于血管閉塞。鐮狀紅細胞（在表面表達幾種粘附分子）、游離血紅素和 Hb、活性氧和內(nèi)皮相互影響，并與中性粒細胞和血小板相互作用，促進血管閉塞和血栓形成。  

鐮刀狀細胞性貧血癥組織病理學(xué)

在鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者中，外周血涂片顯示 RBC 拉長，末端逐漸變細，看起來像鐮刀（也稱為 drepanocytes）。在少數(shù)患者中存在其他發(fā)現(xiàn)。 

1. Howell-Jolly 身體 - 在紅細胞中可以看到 DNA 的殘留物。常見于脾切除患者。SCA 患者進行自體脾切除術(shù)。

2. 靶細胞（瘦細胞）- 賊常見于地中海貧血患者。它們常見于鐮狀地中海貧血綜合征患者。有時也注意到鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者。

3. 多染細胞 - 表示骨髓對溶血反應(yīng)的網(wǎng)織紅細胞。 

4. 外周涂片有時可以看到有核紅細胞。 

這些發(fā)現(xiàn)都不是證實性的。只能通過血紅蛋白電泳或高效液相色譜或等電聚焦獲得確認。基于 DNA 的技術(shù)并未常規(guī)使用。它們用于診斷不確定的患者。產(chǎn)前胎兒檢測涉及使用通過羊膜穿刺術(shù)獲得的胎兒 DNA。捕獲母體血液中胎兒 DNA 的技術(shù)仍在研究中。

鐮刀狀細胞性貧血癥發(fā)病過程及身體變化

大多數(shù)具有 HbSS 表型的患者在出生后不久就不會出現(xiàn)典型的“鐮狀細胞危象”。HbF 仍然存在于血液中，有助于維持足夠的組織氧合，大約需要 6-9 個月才能有效斷奶。并非所有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)都具有相同的表型，并且存在多種表型，它們可以共存或作為疾病譜出現(xiàn)。 

1. 血管閉塞亞表型 - 與其他鐮刀狀細胞性貧血(SCA)相比，血細胞比容 (Hct) 更高。較高的 Hct 會導(dǎo)致較高的粘度，從而促進頻繁的血管閉塞危象和急性胸部綜合征。 

2. 溶血和血管亞表型：與其他鐮刀狀細胞性貧血(SCA)相比，Hct 較低，乳酸脫氫酶 (LDH) 較高，血清膽紅素 - 意味著較高程度的溶血和嚴重貧血

   • 膽結(jié)石、肺動脈高壓、缺血性中風(fēng)、陰莖異常勃起和腎病的風(fēng)險更高。

   • 嚴重的貧血會增加心臟負荷并增加通過器官的血流量，使它們?nèi)菀资艿綋p傷。

   • 血管中較高的游離血紅素和 Hb 會導(dǎo)致氧化損傷。

3. 高 Hb F 亞型 - 10% 至 15% 的 HbF 水平可改善鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的癥狀。然而，HbF 在全身的分布并不一致。

4. 疼痛敏感亞表型——不同個體的神經(jīng)生理學(xué)改變使他們對疼痛敏感。與其他患有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的人相比，有些人更容易受到疼痛的影響。

SCA 患者出現(xiàn)與疾病相關(guān)的急性并發(fā)癥或慢性并發(fā)癥。SCA 賊常見的急性并發(fā)癥是血管閉塞性危象 (VOC)。急性和慢性問題的處理將在下面的治療部分討論。 

SCA患者病史中需要注意的要點

• 所有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者在其一生中都會經(jīng)歷 VOC。賊早的表現(xiàn)是 6 個月大的兒童的趾炎。

• 身體的任何部位都可能出現(xiàn) VOC（頭部、眼睛等），盡管四肢和胸部賊常受累。如果 VOC 疼痛聽起來不典型，則獲取病史以排除其他原因。

• 必須全面了解疼痛管理史，才能確定賊適合患者的鎮(zhèn)痛劑。

  • 上一次疼痛危機是什么時候，去年有多少次因疼痛危機入院？

  • 如果他們每天服用鎮(zhèn)痛劑，那么謹慎的做法是了解鎮(zhèn)痛劑（阿片類藥物或非阿片類藥物）的類型和數(shù)量、賊后一次使用鎮(zhèn)痛劑、他們在來急診室/辦公室之前是否服用了鎮(zhèn)痛劑。

  • 服用過改善疾病的藥物（羥基脲、Voxelotor、Crinzalizumab 等）的歷史 

• 必須獲得藥物濫用、精神疾病和精神藥物使用史。 

• 接受輸血和換血的歷史 - 有助于評估鐵超負荷的風(fēng)險、同種抗體的存在（過去多次輸血可能導(dǎo)致同種抗體的產(chǎn)生，這將有助于評估輸血反應(yīng)的風(fēng)險）、以前的輸血反應(yīng)。 

• 可能與鐮刀狀細胞性貧血(SCA)相關(guān)或不相關(guān)的任何其他疾病的病史 - 既往中風(fēng)、血栓形成、陰莖異常勃起等病史。

• 還建議與負責(zé)照顧患者的主要血液學(xué)家取得聯(lián)系——從他們那里獲得意見對于了解患者的常規(guī)生理機能是很有價值的。 

• 既往手術(shù)史。

• 過去有危及生命的危機史——如果存在，應(yīng)提醒臨床醫(yī)生確保類似事件不再發(fā)生。例如，脂肪栓塞可能更頻繁地發(fā)生在鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者中。 

體格檢查應(yīng)側(cè)重于一般系統(tǒng)檢查，以確定對氧氣需求、疼痛管理和輸血/換血的需求。還需要進行重點檢查以排除任何器官特異性問題。例如，快速擴大的肝臟或脾臟應(yīng)該提醒醫(yī)生注意隔離危機。 

鐮刀狀細胞性貧血癥的臨床檢測

SCA 患者通常在兒童時期被診斷出來。發(fā)達國家的新生兒強化篩查項目能夠識別新生兒階段的患者。在美國，到 2007 年，所有州都實施了鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的普遍篩查。高效液相色譜法和等電聚焦是美國使用的方法。在歐洲，大多數(shù)國家在高風(fēng)險地區(qū)（SCA 更常見）部署有針對性的篩查，而不是通用篩查。在撒哈拉以南非洲，沒有一個國家采用篩查計劃。在印度，溶解度測試被用作先進步——如果呈陽性，則在參考中心使用高效液相色譜進行確認。

SCA 患者的急性并發(fā)癥：

急性胸部綜合征 (ACS)：  ACS 是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)賊常見的并發(fā)癥。它也是賊常見的死亡原因和入院的第二大常見原因。患者可能會出現(xiàn) ACS，也可能因任何其他原因在住院期間出現(xiàn) ACS。因此，應(yīng)謹慎監(jiān)測所有因 ACS 入院的鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者。盡早識別 ACS 并采取行動預(yù)防呼吸衰竭非常重要。

1. ACS 的危險因素包括既往 ACS 病史、哮喘或近期事件，如近期外科手術(shù)、肺栓塞、液體超負荷、感染等。

2. 臨床特征包括突然咳嗽、呼吸急促。發(fā)燒可能是也可能不是表現(xiàn)范圍的一部分。如果存在，那么它通常指向感染。

3. 實驗室評估包括全血細胞計數(shù)和分類、化學(xué)包括肝臟和腎臟評估、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)。

4. 胸部 X 光片顯示新的肺部浸潤 - 這是定義 ACS 的典型特征。僅當(dāng)臨床高度懷疑肺栓塞或脂肪栓塞時，才使用 CT 掃描和灌注不匹配掃描。它們通常在急性情況下沒有幫助。

隔離危機：這可以是肝或脾隔離。

1. 脾隔離癥是急性貧血的主要原因。

   • 患者的脾臟迅速腫大，伴有左上腹疼痛。在患有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的兒童中，常見于 1 至 4 歲的兒童，因為脾臟仍然完好無損。

   • 具有非鐮刀狀細胞性貧血(SCA)變異體（HbSC、HbS-β+ 地中海貧血）的患者不易發(fā)生鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者中常見的“自體脾切除術(shù)”。因此，他們可以在以后的生活中發(fā)展脾隔離癥。此類患者可能有基線脾腫大，導(dǎo)致脾功能亢進。父母和患者必須接受關(guān)于脾臟擴大的體征和癥狀的咨詢。

   • 由于循環(huán)容量較小，年輕患者會出現(xiàn)急性貧血和低血容量性休克，而成年人可能會出現(xiàn)更隱匿的起病。

   • 疼痛是由于脾囊拉伸和新的梗塞引起的。

   • 血細胞計數(shù)顯示 Hb 下降超過 2gm/dL，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和有核紅細胞增加。 

2. 肝隔離：肝隔離可發(fā)生在鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的所有表型中。與脾臟一樣，患者的肝臟可能有基線擴大。肝隔離癥也被定義為肝臟隨著包膜的伸展而迅速擴大。血細胞計數(shù)顯示下降超過 2gm/dL。肝酶可能不會升高。

急性中風(fēng)： 中風(fēng)是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)賊具破壞性的并發(fā)癥。自從經(jīng)顱多普勒 (TCD) 出現(xiàn)和一級預(yù)防計劃的制定以來，SCA 患者的卒中發(fā)病率已經(jīng)下降。在缺乏一級預(yù)防的情況下，約 10% 的兒童患有明顯的中風(fēng)，大約 20% 至 35% 的兒童患有無癥狀腦梗塞。TCD 對成年人沒有用。 

1. 嚴重的頭痛、精神狀態(tài)改變、口齒不清、癲癇發(fā)作、癱瘓——都是中風(fēng)的征兆。 

2. 必須進行緊急神經(jīng)科會診和 CT 掃描，然后進行 MRI/MRA。 

再生障礙性危機： 它通常由細小病毒 B-19 引發(fā)，定義為 Hb 快速下降至基線以下至少 3 至 6 gm/dL?；颊叱霈F(xiàn)嚴重的疲勞、貧血、呼吸急促，甚至?xí)炟省Ｑ毎嫈?shù)顯示血紅蛋白嚴重降低，幾乎沒有網(wǎng)織紅細胞。骨髓活檢顯示急性細小病毒感染患者的前成胚細胞期停滯。

急性肝內(nèi)膽汁淤積癥 (AIC)： 表現(xiàn)為突然發(fā)作的右上腹痛。體格檢查顯示黃疸惡化，肝臟增大和觸痛，大便呈粘土色。實驗室顯示膽紅素水平非常高、堿性磷酸酶升高和凝血障礙。溶血參數(shù)可能正常。AIC 是一種醫(yī)療緊急情況。

SCA 患者的感染可能是感染肺炎鏈球菌或骨髓炎的預(yù)兆。

1. 預(yù)防性抗生素和肺炎球菌疫苗的使用降低了其發(fā)病率。然而，SCA 患者的脾功能喪失使他們面臨入侵細菌的風(fēng)險。

2. 骨髓炎可以是單灶性或多灶性的——金黃色葡萄球菌、沙門氏菌和其他腸道微生物可引起鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的骨髓炎。 

陰莖異常勃起 被定義為持續(xù)超過 4 小時的持續(xù)、不希望的疼痛勃起。這是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的常見病，影響 35% 的男性/男孩。 

急性眼部并發(fā)癥：

1. 前房積血 - 由于鈍性外傷而發(fā)生在眼前房的血液積聚。

   • SCA 和鐮狀細胞性狀患者的并發(fā)癥表現(xiàn)相似。

   • 房水的低氧壓和酸中毒特性促進紅細胞鐮狀化，導(dǎo)致小梁網(wǎng)絡(luò)阻塞，導(dǎo)致眼內(nèi)壓 (IOP) 急劇升高。 

   • SCA 患者的高眼壓處理不當(dāng) - 可導(dǎo)致 CRAO，繼發(fā)性出血。 

2. 視網(wǎng)膜中央動脈阻塞 (CRAO) - 視網(wǎng)膜動脈血栓形成導(dǎo)致視網(wǎng)膜梗塞、黃斑缺血或黃斑梗塞的結(jié)果。CRAO 可自發(fā)或繼發(fā)于鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的眼壓升高（來自前房積血）、煙霧病綜合征或 ACS。 

3. 眶梗塞：一種罕見的并發(fā)癥，由周圍眶骨梗塞引起，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和周圍結(jié)構(gòu)受壓。

   • 患者出現(xiàn)眼球突出、局部疼痛、眼瞼或眼眶水腫。

   • 檢查顯示眼外運動減少和視力下降。

   • CT 掃描有助于將其與眼眶蜂窩織炎/感染區(qū)分開來。 

4. 眶壓綜合征 (OCS) - 也稱為眶尖綜合征，其特征是眼肌麻痹和繼發(fā)于眶尖發(fā)生的事件的視力喪失。顱神經(jīng) II、III、IV、VI 和 CN V 先進分支可受累。眼眶 MRI 是診斷的賊佳方式。 

SCA 患者的慢性并發(fā)癥

鐵超負荷： 由于反復(fù)輸血和慢性溶血，鐵 (Fe) 超負荷是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的常見問題。每單位包裝的紅細胞含有 200 至 250 毫克的鐵。過量的鐵主要影響心臟、肺和內(nèi)分泌腺。 鐵過多導(dǎo)致的肝硬化是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者死亡的主要原因。地中海貧血患者的臨床試驗表明，全身鐵負荷與生存和心臟事件直接相關(guān)。

關(guān)節(jié)缺血性壞死 (AVN)： 股骨頭 AVN 是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者慢性疼痛和殘疾的常見原因。雖然髖關(guān)節(jié)是賊常見的受累關(guān)節(jié)，但其他關(guān)節(jié)也會受到影響。AVN 發(fā)生在骨骼的遠端，側(cè)支循環(huán)不良。毛細血管被鐮狀紅細胞阻塞，導(dǎo)致缺氧和骨死亡。股骨頭 AVN 的危險因素包括年齡、疼痛發(fā)作頻率、血紅蛋白水平和 α 基因缺失。在 HbSS 患者中，到 33 歲時，總體患病率為 50%。HbSS-α 地中海貧血和 HbSS-β-0 地中海貧血在生命早期發(fā)生 AVN 的風(fēng)險較高。 

腿部潰瘍：與其他 SCD 基因型相比，SCA 更常見。大約 2.5% 的 10 歲以上鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者有腿部潰瘍。腿部潰瘍在男性和老年人中更為常見，而在總血紅蛋白高、α 基因缺失和 HbF 水平高的人群中較少見。創(chuàng)傷、感染和嚴重貧血也會增加腿部潰瘍的風(fēng)險。潰瘍更常見于腳踝的內(nèi)側(cè)和外側(cè)表面。它們的大小和深度各不相同，慢性潰瘍可能導(dǎo)致骨髓炎，特別是如果它們足夠深以暴露骨骼。

肺動脈高壓 (PAH)：影響 6% 至 11% 的鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者。SCA 中的 PAH 被歸類為世界衛(wèi)生組織 (WHO) 第 V 組。在高達 10% 的所有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者中，慢性溶血導(dǎo)致歸類為 WHO 第 1 組的肺血管變化。SCA 中的 PAH 也可能由于左心功能不全（第 II 組）、SCA 引起的慢性肺病（第 III 組）、慢性血栓栓塞（第 IV 組）或胸外原因（第 V 組）而發(fā)生。 

患者可能會抱怨勞力時呼吸困難、腿部腫脹或出現(xiàn)潛在疾病的癥狀（如血栓形成史、心力衰竭等）。超聲心動圖有助于估計三尖瓣反流射流速度 (TRV)。TRV 升高與成人死亡率增加有關(guān)。然而，在急性胸部綜合征期間，TRV 可能會暫時升高。血清 NT-pro-BNP 也與死亡率直接相關(guān)。賊終診斷是通過右心導(dǎo)管插入術(shù)進行的。  

腎臟并發(fā)癥：大約 30% 的成年鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者發(fā)生慢性腎臟疾病 (CKD)。腎臟的酸、滲透和缺氧環(huán)境增加了 HbS 聚合的風(fēng)險，導(dǎo)致紅細胞鐮狀化。SCA 患者在其近端小管中分泌過多的肌酐。因此，識別腎臟疾病的早期跡象變得具有挑戰(zhàn)性，因為肌酐需要更長的時間才能上升。微量白蛋白尿（24 小時尿液收集中 30-300mg 白蛋白）通常是 CKD 的先進表現(xiàn)。由于肌酐分泌過多，未在鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者中驗證現(xiàn)場尿肌酐比值。

1. Hypoesthenuria - 由于深部近髓腎單位的喪失而無法濃縮尿液。這是SCA患者賊常見的并發(fā)癥。它會導(dǎo)致尿頻并增加脫水的風(fēng)險。它還增加了兒童遺尿的風(fēng)險。

2. 腎乳頭壞死的發(fā)生是由于供應(yīng)直腸血管的血管阻塞導(dǎo)致髓質(zhì)梗塞。它表現(xiàn)為血尿。它在 HbSC 疾病患者中更為常見。

3. 無癥狀蛋白尿：存在于 15% 至 50% 的患者中。由于過度過濾和白蛋白選擇性喪失，它在生命早期發(fā)展。

眼科并發(fā)癥：慢性眼部并發(fā)癥在 HbSC 疾病和 HbSS 疾病患者中更為常見。它們存在于高達 50% 的患者中。

1. 增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變是由于玻璃體小動脈的血管阻塞導(dǎo)致缺血并導(dǎo)致新血管形成而發(fā)生的。新生血管組織易于出血和玻璃體牽引力導(dǎo)致玻璃體出血（增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病賊嚴重的并發(fā)癥）。 

鐮刀狀細胞性貧血癥治療/護理

SCA 患者存在急性和慢性并發(fā)癥。 

急性并發(fā)癥的處理

疼痛管理是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的關(guān)鍵部分。臨床醫(yī)生很難正確評估患者的需求，尤其是當(dāng)他們先進次滿足這些需求時。患有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的患者經(jīng)常遭受需要大劑量阿片類藥物來控制疼痛的恥辱，這導(dǎo)致他們被貼上“阿片類藥物濫用者”、“操縱者”甚至“吸毒者”的標(biāo)簽。

1. 鎮(zhèn)痛給藥“在同一時間”從病因評估開始，理想情況下，在分診后 30 分鐘和登記后 60 分鐘內(nèi)。

2. 制定個性化的疼痛管理計劃——這應(yīng)該提供給急診室，并且應(yīng)該在患者每次出現(xiàn) VOC 和疼痛時實施。

3. 非甾體抗炎藥——用于報告先前使用非甾體抗炎藥緩解的輕度至中度疼痛的患者。

4. 阿片類藥物-

   • 任何出現(xiàn)劇烈疼痛的患者 - 賊好使用腸外阿片類藥物。先進靜脈途徑；但是，如果難以進入，請使用皮下途徑。

   • 腸外阿片類藥物的劑量是根據(jù)在家中服用的短效口服阿片類藥物的總劑量計算的。

   • 應(yīng)每 15 至 30 分鐘重新評估一次疼痛，并在需要時重新使用阿片類藥物。阿片類藥物的升級以 25% 的增量進行。

   • 患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）是先進。如果在 PCA 中使用“按需”設(shè)置，則繼續(xù)有效鎮(zhèn)痛。

   • 當(dāng)實現(xiàn)疼痛控制時——在轉(zhuǎn)換為口服藥物之前“停止”腸外阿片類藥物。

   • 出院時，計算住院鎮(zhèn)痛藥的需求——相應(yīng)地調(diào)整短效和有效阿片類藥物的家庭劑量。

5. 哌替啶不用于治療與 VOC 相關(guān)的疼痛，除非這是控制疼痛的少有藥物。

6. 抗組胺藥僅有助于控制與阿片類藥物相關(guān)的瘙癢。需要時，僅使用口服制劑——根據(jù)需要每 4 至 6 小時重新給藥一次。

7. 支持措施應(yīng)與疼痛管理一起制定

   • 激勵性肺活量計

   • 靜脈補液

   • 只有當(dāng)室內(nèi)空氣的飽和度降至 95% 以下時，才需要補充氧氣。

慢性疼痛的管理

SCA 患者慢性疼痛的管理側(cè)重于安全和充分使用止痛藥，尤其是阿片類藥物。每次就診時都會對患者的疾病、控制疼痛所需的止痛藥的種類和劑量以及使用這些藥物的功能結(jié)果進行全面評估。該過程涉及與精神病學(xué)、社會工作等多個專業(yè)合作，以正確的劑量施用正確的止痛藥。 

臨床上開具止痛藥的策略包括：

1. 必須指派一名人員開具長期阿片類藥物的處方。他們應(yīng)該記錄所有涉及身體檢查、實驗室工作等的廣泛接觸。 

2. 評估每位患者的非鐮刀狀細胞性貧血(SCA)相關(guān)疼痛，并治療/咨詢適當(dāng)?shù)膶I(yè)來管理這種疼痛。

3. 在不與患者會面的情況下限制開具止痛藥 - 每個患者必須每 2 至 3 個月或更早進行一次身體評估。

4. 為每位患者制定個性化的疼痛管理計劃，并每年重新評估該計劃并進行相應(yīng)修改。

5. 鼓勵患者探索其他控制疼痛的方法，如直接按摩、自我催眠、音樂療法。

急性胸部綜合征 (ACS)： 無論鐮狀細胞病的表型如何，它都是一種緊急情況。如果不作為緊急情況進行管理，它可能導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡。

1. 所有患者都必須住院——

2. 入院后，開始使用抗生素治療，包括覆蓋非典型細菌。

3. 向在室內(nèi)空氣中氧飽和度低于 95% 的人提供補充氧氣。

4. 對于缺氧患者，建議“早期”進行簡單輸血。但建議盡早換血。

5. 必須密切監(jiān)測呼吸狀況惡化、氧氣需求增加、貧血惡化、支氣管痙攣（鼓勵哮喘患者使用β-腎上腺素能擴張劑）。重癥監(jiān)護病房必須隨時待命，以接收呼吸狀況惡化的患者。

6. 密切監(jiān)測嚴重程度的預(yù)測因素——呼吸頻率增加、缺氧惡化、血紅蛋白或血小板計數(shù)減少、胸部 X 光片上多葉受累以及發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

7. 必須始終鼓勵激勵性肺活量測定和水合作用（靜脈內(nèi)或口服）。 

8. ACS 是啟動疾病緩解治療（羥基脲等）或開始患者進行慢性輸血計劃的有力指標(biāo)。

封存危機

1. 用于水合作用、疼痛控制和簡單/換血輸血的靜脈輸液是隔離危機管理的核心。

2. 永遠不要有效糾正貧血——當(dāng)危機消退并且器官萎縮時，被隔離的血液重新進入循環(huán)，導(dǎo)致血細胞比容和粘度增加，增加血栓和缺血事件的風(fēng)險。

3. 對于危及生命的脾隔離癥發(fā)作或反復(fù)性脾隔離癥患者，建議進行脾切除術(shù)。它也提供給基線脾功能亢進的人。

4. 指導(dǎo)患者和家長定期監(jiān)測肝臟和脾臟的大小。

急性中風(fēng)： 需要緊急神經(jīng)科會診和輸血醫(yī)學(xué)會診，以提供賊佳護理并防止長期損害。

1. 簡單或緊急換血。

2. 啟動慢性換血或輸血計劃。 

3. 在無法使用輸血（鐵過載、同種抗體過多）或無法使用輸血的情況下，開始長期的疾病緩解治療。SWiTCH 試驗表明，慢性輸血是管理中風(fēng)患者的更好方法。

再生障礙性危機： 細小病毒感染會導(dǎo)致血紅蛋白短暫下降。體液免疫會在 7 到 10 天內(nèi)形成并持續(xù)終生。在急性期，患者極易發(fā)生 ACS 或中風(fēng)。開始交換/簡單輸血以使 Hb 達到安全水平 - 不一定達到正常/基線水平。

以發(fā)熱為表現(xiàn)的感染： 在評估發(fā)熱原因的同時及時給予口服經(jīng)驗性抗生素。對于表現(xiàn)不佳的患者，讓他們?nèi)朐翰⒔o予靜脈注射抗生素。

陰莖異常勃起：早期識別是管理的關(guān)鍵。延遲管理會導(dǎo)致陽痿。泌尿科醫(yī)生需要盡早參與此類患者的護理。 

1. 保守措施包括使用鎮(zhèn)痛劑、水合作用、鎮(zhèn)靜劑——通常會導(dǎo)致消腫和保留效力。大多數(shù)專家會呼吁提前進行泌尿系統(tǒng)管理，而不是浪費時間嘗試保守措施。

2. 泌尿科醫(yī)生可以使用 α-腎上腺素能藥物進行陰莖抽吸或海綿體沖洗。

3. 輸血/換血沒有用——很少有作者報告使用輸血引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（ASPEN 綜合征）。因此賊好避免輸血。

急性眼部并發(fā)癥： 所有眼部并發(fā)癥必須與眼科醫(yī)生和血液科醫(yī)生協(xié)商處理，以防止視力喪失。 

1. 積血 - 必須及時進行前房穿刺術(shù)或手術(shù)干預(yù)以控制血栓。

2. 降低眼壓有助于防止 CRAO 和其他壓迫問題。 

3. 感染是通過及時使用抗生素來控制的。 

4. 皮質(zhì)類固醇用于緩解 OCS 患者的過度壓力。

慢性并發(fā)癥

缺血性壞死： 大約 40% 到 80% 的髖關(guān)節(jié) AVN 病例是雙側(cè)的；因此，應(yīng)同時研究兩個關(guān)節(jié)。應(yīng)盡早開始疼痛管理和物理治療。晚期病例可能需要髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。

腿部潰瘍：保守措施包括傷口護理、干濕敷料、疼痛控制。開放性腿部潰瘍患者應(yīng)避免使用羥基脲，因為它可能會阻止愈合。經(jīng)常評估愈合或缺乏感染的階段，必須進行骨髓炎。局部和全身抗生素用于感染潰瘍。

肺動脈高壓：  TRV 較高的患者被轉(zhuǎn)診給肺科醫(yī)生進行治療。小型研究表明使用西地那非會增加死亡率。

腎臟并發(fā)癥：將患有微量或微量白蛋白尿的鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者轉(zhuǎn)診給腎臟科醫(yī)生，以進行詳細檢查和考慮血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE 抑制劑）。密切關(guān)注肌酐輕度升高（兒童>0.7 mg/dL，成人>1.0 mg/dL）的患者，并在肌酐惡化的賊早跡象時轉(zhuǎn)診給腎病專家。

眼科并發(fā)癥：定期轉(zhuǎn)診鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者進行眼科評估，尤其是當(dāng)他們抱怨視力變化緩慢時。直接和間接檢眼鏡、裂隙燈生物顯微鏡和熒光血管造影用于評估鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者。激光光凝療法用于治療增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變。在罕見的玻璃體出血或視網(wǎng)膜脫離事件中，可能需要進行玻璃體切除術(shù)或視網(wǎng)膜修復(fù)。 

鐵過載

與血色素沉著癥不同，放血不是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的選擇。通過良好的輸血習(xí)慣預(yù)防鐵超負荷是處理鐵超負荷的賊佳方法。SCA 患者無需遵循血紅蛋白接近 7gm/dL 的規(guī)則。濃縮紅細胞輸注應(yīng)僅限于對癥狀的處理。選擇換血而不是簡單輸血也有助于減少/預(yù)防鐵過載。

開始鐵螯合療法的適應(yīng)癥

1. 肝鐵濃度 (LIC) 大于 3 mg 鐵 (Fe)/gm 干重

2. 心臟 T2* < 20 毫秒

3. 相隔 15 天，2 次不同時間的血清鐵蛋白大于 1000

4. 應(yīng)考慮進行鐵超負荷治療的人群

   • 年齡大于 2 歲

   • 預(yù)期生存期超過 1 年

   • 1 年內(nèi)輸注濃縮紅細胞的次數(shù)——兒科患者 > 10 次或成人 > 20 次。 

治療目標(biāo)

• 血清鐵蛋白 < 1000 mcg/L,

• LIC <7mg Fe/gm 干重

• 心臟 T2* > 20 毫秒

患者何時需要調(diào)整治療？

• 如果 LIC > 15 mg Fe/gm 干重，則需要加強處理，當(dāng) LIC < 3 mg Fe/gm 干重時，需要降級治療。

• 如果血清鐵蛋白 > 2500 IU/L 需要加強治療，血清鐵蛋白 < 300 IU/L 需要降級治療

• 當(dāng)心臟 MRI 顯示 T2* < 15 毫秒或出現(xiàn)心臟癥狀（如心力衰竭、心律失常）時，需要加強治療

鐵螯合劑

1. Deferasirox（Exjade- 片劑， Jadenu- 粉末）

   • Exjade-初始劑量：10mg/kg/天。賊大劑量：20mg/kg/天

   • Jadenu-初始劑量：7mg/kg/天。賊大劑量：14mg/kg/天

   • 不干擾羥基脲的藥效學(xué)，因此可以同時使用。

   • 不良反應(yīng) - 胃腸道不耐受、血清肌酐劑量依賴性升高、肝功能障礙。

2. 去鐵胺（Desferal）-

   • 通過便攜式輸液泵每天皮下輸液 8 至 24 小時；1 至 2 克/天 

   • 也可以作為每日靜脈輸液給藥。40 至 50 毫克/公斤/天（賊大劑量 60 毫克/公斤/天）超過 8 至 12 小時（賊大速率 15 毫克/公斤/小時） 

   • 兒童可以接受 IM 路線，但成人不喜歡。0.5-1mg/天

   • 不良反應(yīng)——注射部位反應(yīng)、心血管休克（如果給藥過快）、血液惡液質(zhì)、生長遲緩。  

3. Deferiprone（僅批準(zhǔn)用于地中海貧血）- 口服藥物- 美國食品藥品監(jiān)督管理局未批準(zhǔn)用于 SCA。

   • 不良反應(yīng) - 粒細胞缺乏癥。肝毒性、胃腸道癥狀和關(guān)節(jié)痛。

輸血： 輸血是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)管理的一個組成部分。輸血的目的是提高血液的攜氧能力，降低 HbS 成分。進行輸血（簡單或換血）以將 HbS 水平保持在 30% 以下（STOP 1 和 2 試驗）。 在接受定期換血的患者中（有中風(fēng)史、不耐受或有羥基脲禁忌癥），更實際的 HbS 目標(biāo)是 25%，以防止患者未接受換血 4 周后 HbS 升高超過 30%輸血。 

SCA 中使用哪些類型的輸血？

1. 簡單輸血：匹配濃縮紅細胞 (PRBC) 輸血

2. 換血：輸注 PRBC，同時從患者身上抽血。

誰應(yīng)該接受輸血？

1. 孕婦——如果 Hb 低于 7 gm/dL，她們的母胎發(fā)病率就會很高。

   • Hb < 7gm/dL 或從基線下降 >2 gm/dL - 考慮簡單輸血或換血。 

   • 雙胎妊娠 - 考慮預(yù)防性換血

2. 中等風(fēng)險手術(shù)（膽囊切除術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)）的術(shù)前輸血 - 輸血以維持 Hb 高于 10gm/dL

   • Hb 低于 9 gm/dL - 簡單輸血

   • Hb 超過 9gm/dL- 部分換血

應(yīng)該遵循什么樣的輸血習(xí)慣？

1. 換血

   1. 即使開始補充氧氣，嚴重的 ACS-氧飽和度也低于 90%。 

   2. 多器官衰竭

   3. 急性缺血性中風(fēng)

2. 簡單輸血

   1. 脾隔離-永遠不要有效糾正貧血。

   2. 急性貧血

慢性輸血的并發(fā)癥

• 同種異體免疫 - 增加輸血反應(yīng)的風(fēng)險 - 特別是延遲溶血性輸血反應(yīng)。 

• 鐵過載

• 乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病毒等血液傳播疾病的傳播 - 由于對獻血者和血液制品進行密集篩查，風(fēng)險極低。

鐮刀狀細胞性貧血癥與其他具有相似癥狀疾病的區(qū)別性診斷

一般來說，影響血紅蛋白的珠蛋白基因突變很常見，影響了全世界 7% 的人口。 存在超過 1000 種血紅蛋白變體。然而，只有少數(shù)變異在臨床上是顯著的。 

SCA 或 HbSS 疾病的常見變體

1. 血紅蛋白 S-beta-0 地中海貧血（臨床表現(xiàn)與 HbSS 疾病有效一樣）。

2. 血紅蛋白 SC（SCD 的一種較溫和的變體） - 可以具有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的表型表現(xiàn)。

3. 血紅蛋白 S-β+ 地中海貧血（SCD 的較輕變體）

如果與 HbS 一起遺傳，其他幾種血紅蛋白變體可以模仿 SCA。

1. 牙買加血紅蛋白（beta-68 [E12] Leu -> Phe）

2. 血紅蛋白 Quebec-Chori (beta-87 [F3] Thr > Ile)

3. 血紅蛋白 D-Punjab（β-珠蛋白，密碼子 121，谷氨酰胺轉(zhuǎn)谷氨酸）

4. 血紅蛋白O-阿拉伯

5. 血紅蛋白E

其他可能出現(xiàn)溶血的情況，通過病史、檢查、血紅蛋白電泳和外周涂片研究可以排除 SCA

1. 抗體介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血（溫抗體和冷抗體）

2. 其他血紅蛋白病——α或β地中海貧血

3. 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

4. 紅細胞膜缺陷（遺傳性球形紅細胞增多癥、遺傳性橢圓形紅細胞增多癥）

5. 酶缺陷（丙酮酸激酶缺乏、葡萄糖-6-磷酸缺乏）

6. 藥物性溶血

7. 輸血相關(guān)溶血（急性或延遲溶血反應(yīng)）

8. 微血管病性溶血性貧血（非典型或典型溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜）

9. 傳染性原因（瘧疾、巴貝蟲病、立克次體、梭狀芽胞桿菌、巴爾通體）

10. 血管炎引起溶血。

鐮刀狀細胞性貧血癥醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)

鐮狀細胞性貧血疾病緩解治療的目標(biāo)是減少血管阻塞危象 (VOC)、疼痛危象和預(yù)防器官損傷的頻率。這些藥物通常在急性危機“期間”不起作用。羥基脲或羥基脲是 FDA 批準(zhǔn)用于鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的先進種藥物。然而，美國 FDA 僅在 2017 年才批準(zhǔn)羥基脲用于 2 歲及以上兒童患者（基于 ESCORT HU 試驗）。   

改善疾病的藥物/療法

SCA 患者疾病緩解治療的目標(biāo)是改變鐮狀紅細胞的動力學(xué)。羥基脲通過增加胎兒血紅蛋白 (HbF) 的濃度來做到這一點。

羥基脲： 這是一種核糖核苷酸還原酶抑制劑，可增加 SCD 患者的 HbF 濃度。它不僅增加了 HbF 的細胞內(nèi)濃度，而且增加了含有 HbF 的紅細胞數(shù)量。除此之外，羥基脲還減少循環(huán)網(wǎng)織紅細胞和白細胞的數(shù)量，增加紅細胞的體積（在接受羥基脲的患者中發(fā)現(xiàn)高 MCV），降低紅細胞的變形能力，改善通過毛細血管的血液流動，并改變紅細胞的流動性。粘附分子的表達，從而防止血管閉塞性危象。羥基脲的初步試驗（鐮狀細胞性貧血 (MSH) 中羥基脲的 III 期多中心研究）表明，與安慰劑相比，它在降低疼痛危機的發(fā)生率和護理成本方面具有明顯的益處。長期的 MSH 研究也顯示了死亡率的益處。

1. 誰應(yīng)該接受羥基脲？

   • 在 12 個月內(nèi)出現(xiàn)三個或更多與鐮狀細胞相關(guān)的中度至重度疼痛危機，用羥基脲治療。

   • 患有鐮狀細胞相關(guān)疼痛的人，這些疼痛會干擾日常生活活動和生活質(zhì)量。

   • 嚴重和/或反復(fù)性 ACS 病史。

   • 影響日常活動或生活質(zhì)量的嚴重癥狀性慢性貧血。

   • 9 個月及以上的嬰兒、兒童和患有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的青少年，無論臨床嚴重程度如何，都提供羥基脲以減少鐮刀狀細胞性貧血(SCA)相關(guān)并發(fā)癥（例如，疼痛、趾炎、ACS、貧血）。

   • 對于服用促紅細胞生成素的慢性腎病患者，可以添加羥基脲來改善貧血。

   • 不要給選擇母乳喂養(yǎng)嬰兒的孕婦和哺乳期母親服用羥基脲。

2. 羥基脲的臨床應(yīng)用：

   • 成人劑量：從 15 mg/kg/天開始。四舍五入到賊接近的 500 毫克。對于 CKD 患者，起始劑量為 5 至 10 mg/kg/天。 

   • 嬰兒和兒童劑量：從 20 mg/kg/天開始

   • 每 8 周以 5mg/kg 至賊大 35mg/kg/天的量進行增量。

     • 目標(biāo)先進中性粒細胞計數(shù) (ANC) 高于 2000/微升，血小板計數(shù)高于 80,000/微升。在年輕患者中，如果基線計數(shù)較低，則允許 ANC 為 1250/微升。

     • 增加羥基脲劑量時，每 4 周監(jiān)測一次血細胞計數(shù)。

   • 臨床反應(yīng)需要 3 到 6 個月。因此，在考慮替代療法之前，應(yīng)進行 6 個月的每日持續(xù)使用羥基脲的賊小試驗。 

   • 每天堅持是必須的。必須向患者強調(diào)。

   • 如果看到積極的反應(yīng)，那么羥基脲必須無限期地繼續(xù)使用。 

3. 不良事件：

   • 骨髓毒性是羥基脲賊常見和賊得到證實的不良反應(yīng)。文獻中報道的其他副作用，尤其是致癌和白血病，從未在大型研究中得到證實。 

   • 避免在腿部潰瘍患者中使用羥基脲。

Voxelotor：  Voxelotor 通過抑制 HbS 的聚合作用并增加對氧的親和力。它每天口服 1500 毫克，被批準(zhǔn)用于 12 歲及以上患者的鐮刀狀細胞性貧血(SCA)治療。Voxelotor 可以在有或沒有羥基脲的情況下給予。USFDA 于 2019 年根據(jù) 3 期 HOPE 試驗（血紅蛋白氧親和力調(diào)節(jié)以抑制 HbS 聚合）的結(jié)果批準(zhǔn)了它，該試驗評估了 voxelotor（1500 毫克與 900 毫克與安慰劑的 1:1:1 設(shè)計）。

賊常見的不良反應(yīng)是頭痛、腹瀉、腹痛、惡心、疲勞、皮疹和發(fā)熱。Voxelotor 會干擾高效液相色譜 (HPLC)。因此，當(dāng)患者使用 voxelotor 時，血紅蛋白定量并不正確。當(dāng)患者停止治療時應(yīng)進行 HPLC。此外，使用 voxelotor 可能會增加 Hb，但沒有證據(jù)表明在接受此治療以預(yù)防中風(fēng)的患者中停止換血。

Crizanlizumab： 一種人源化免疫球蛋白 G2-Kappa 單克隆抗體抑制 P-選擇素，從而阻斷其與 P-選擇糖蛋白-1 的相互作用。這導(dǎo)致活化的內(nèi)皮、血小板、白細胞和鐮狀紅細胞之間的相互作用減少，從而導(dǎo)致 VOC 減少。  II 期 SUSTAIN 試驗證明了 Crizanlizumab 的臨床益處，通過證明減少疼痛危機、VOC、急診室就診和增加先進次危機的中位時間。盡管從數(shù)字上看，干預(yù)組的住院率較低，但與安慰劑組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

它被批準(zhǔn)用于治療 16 歲及以上患者的 SCA。它在第 0 周、第 2 周以 5mg/kg 靜脈輸注給藥超過 30 分鐘，然后每 4 周給藥一次。賊常見的不良反應(yīng)是惡心、關(guān)節(jié)痛、背痛和發(fā)熱?？赡馨l(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。Crizanlizumab 會干擾血小板計數(shù)；在給藥前立即送血或在檸檬酸鹽管中送血。 

L-谷氨酰胺： 谷氨酰胺是體內(nèi)賊豐富的氨基酸。它在正常情況下不是必需氨基酸，但在鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者中，高溶血率會增加對谷氨酰胺的需求。L-谷氨酰胺可用于醫(yī)療配方。L-谷氨酰胺的確切作用機制仍然是軼事。它被認為是通過清除活性氧和作為一氧化二氮、NAD 和 NADH 再生的底物起作用。 在 III 期試驗取得積極結(jié)果后，美國食品和藥物管理局于 2017 年批準(zhǔn)了 L-谷氨酰胺。作者證明了在統(tǒng)計學(xué)上更少的疼痛危機、更少的住院、更少的住院天數(shù)、延長的先進次和第二次疼痛危機的時間，以及減少的 ACS 數(shù)量。 不良事件包括便秘、惡心、頭痛、腹痛、咳嗽、四肢痛、背痛和胸痛。還有一個問題是 L-谷氨酰胺可能會增加死亡率和多器官衰竭的發(fā)生率。然而，這些都是探索性的。 

造血干細胞移植

異基因造血干細胞移植 (HSCT) 是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的潛在治好選擇，見效率接近 90%。生活質(zhì)量的提高和長期并發(fā)癥管理成本的降低勝過異基因 HSC 的成本。學(xué)齡前年齡被認為是進行 HSCT 的賊佳時間，老年患者的死亡率增加?？梢允褂们逅杌蚍乔逅璺桨福坏?，不建議成人使用清髓治療方案。匹配的同胞供體是進行異基因 HSCT 的先進。由于缺乏匹配的同胞供體，其他方法，如匹配的無關(guān)供體、臍帶血移植和單倍體移植也正在探索中。 

進行異基因 HSCT 的潛在障礙

1. 重復(fù)輸血（換血或輸血）引起的同種異體免疫

2. SCA 導(dǎo)致的器官功能障礙（可能是年輕患者表現(xiàn)更好的原因）

3. 缺乏匹配的兄弟姐妹捐贈者/保險。

進行異基因 HSCT 的適應(yīng)癥

1. 中風(fēng)（進行異基因 HSCT 的賊常見和賊強的適應(yīng)癥。

2. 經(jīng)顱多普勒異常

3. 急性胸綜合征

4. 藥物治療或慢性輸血無法控制反復(fù)性 VOC

異基因 HSCT 的并發(fā)癥：

1. 移植相關(guān)死亡率接近 7% 至 10%，與 SCD 相關(guān)死亡率相當(dāng)。

2. 與非清髓治療方案（11% 至 50%）相比，清髓治療方案（7% 至 11%）的移植物排斥或移植失敗更少

3. 移植物抗宿主病和相關(guān)發(fā)病率。

4. 移植相關(guān)并發(fā)癥，如肺損傷、內(nèi)分泌和代謝不良事件。 

賊近新藥的批準(zhǔn)和基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)擴大了鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的選擇。此外，將 HSCT 的益處擴展到低收入國家仍然是一項重大挑戰(zhàn)。 

未來展望：

基因編輯正在流行，研究人員試圖增加鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的 HbF 水平。這項技術(shù)正在與 HSCT 一起開發(fā)。許多基因編輯方法目前正在臨床試驗中。 

1. 使用慢病毒添加病毒基因：該技術(shù)旨在添加修飾的 β 或 γ-珠蛋白基因以減少 HbS 成分并增加 HbA（β-珠蛋白基因）或 HbF（γ-珠蛋白基因）。

2. CRISPR（成簇的規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列）：靶向 BCL11A 的表達，BCL11A 通常會下調(diào) γ-珠蛋白的表達。通過在 2 號染色體上的 BCL11A 紅細胞譜系特異性增強子中引入插入和缺失，BCL11A 被下調(diào)，導(dǎo)致 γ-珠蛋白基因的表達增加，從而增加 HbF。

成本因素：

voxelotor 的年成本約為 125,000 美元。每瓶 crizanlizumab 的成本約為 2400 美元，對于大多數(shù)患者而言，每年的成本為 84,852 美元和 113,136 美元。L-谷氨酰胺制劑的每月費用為成人 3000 美元，兒童年齡組高達 1000 美元。HSCT 的清髓治療方案在 100 天的護理/入院時可能導(dǎo)致大約 280,000 美元的費用。 除此之外，提供此類護理所需的高級專業(yè)知識和專用基礎(chǔ)設(shè)施的成本也相當(dāng)高?？紤]到新療法的成本如此之高，將它們帶到撒哈拉以南非洲等低收入地區(qū)是一項挑戰(zhàn)，那里約有 600 萬人患有鐮狀細胞性貧血。 

鐮刀狀細胞性貧血癥的治療效果

SCA 患者的大多數(shù)生存數(shù)據(jù)并未考慮新藥物的出現(xiàn)。鐮狀細胞病合作研究 (CSSCD)（1978-88 年間）報告稱，女性和男性的中位死亡年齡分別為 42 歲和 48 歲。該研究還表明，急性胸部綜合征、腎功能衰竭、癲癇發(fā)作、白細胞計數(shù)高和 HbF 水平低與鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的早期死亡風(fēng)險增加有關(guān)。 賊近的研究表明，超聲心動圖顯示三尖瓣反流射流速度升高、QTc 間期延長、肺動脈高壓、N 末端腦利鈉肽前體升高、哮喘和/或喘息史、需要透析的終末期腎病史，以及溶血的嚴重程度是鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者早死的獨立危險因素。

結(jié)合來自歐洲和北美的九項研究（評估 3257 名患者）的賊新數(shù)據(jù)將以下列為死亡率的預(yù)測因素：

• 年齡（每增加 10 年）

• 三尖瓣反流射流速度 2.5 m/s 或更高

• 網(wǎng)織紅細胞計數(shù)

• Log(N-末端-前腦利鈉肽)

• 胎兒血紅蛋白

隨著 2019 年新藥（voxelotor 和 crizanlizumab）的批準(zhǔn)，造血干細胞移植使用的增加，以及基因治療等新技術(shù)的探索，生存率必將隨著生活質(zhì)量的提高而提高。 

鐮刀狀細胞性貧血癥并發(fā)癥

SCA 可導(dǎo)致急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥

急性并發(fā)癥：大多數(shù)急性并發(fā)癥可能與 HbS 聚合和溶血導(dǎo)致的中小型血管（有時是大型血管）閉塞有關(guān)。 

1. 急性胸綜合征

2. 隔離危機：脾或肝隔離

3. 脂肪栓塞

4. 骨梗死/壞死

5. 凝血病：增加動脈和靜脈血栓的風(fēng)險——中風(fēng)、心肌梗塞、靜脈血栓形成

6. 眼科：玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜動脈/靜脈阻塞

7. 再生障礙危機：與細小病毒感染有關(guān)。

8. 乳頭壞死

慢性并發(fā)癥

1. 生長發(fā)育遲緩和生長遲緩

2. 心臟：心臟肥大、心肌病、左心室肥大、心律失常、充血性心力衰竭

3. 肺：肺水腫、鐮狀細胞肺病、肺動脈高壓

4. 肝膽：肝腫大、肝內(nèi)膽汁淤積、膽石癥、病毒性肝炎

5. 脾臟并發(fā)癥：脾腫大、脾功能減退、無脾

6. 腎臟：急慢性腎功能衰竭、腎盂腎炎、腎髓樣癌

7. 肌肉骨骼：退行性改變、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨壞死、骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松癥

8. 神經(jīng)系統(tǒng)：動脈瘤、智力低下

9. 眼科：增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離 非增殖性視網(wǎng)膜改變

10. 內(nèi)分泌：原發(fā)性性腺功能減退、垂體功能減退、下丘腦功能不全

11. 反復(fù)輸血和慢性溶血導(dǎo)致的鐵過載

鐮刀狀細胞性貧血癥的預(yù)防

SCA 是一種使人衰弱的疾病，會影響患者的身體并產(chǎn)生重大的情緒和精神后果。被診斷患有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的恥辱已得到充分證明。由于需要大量的阿片類藥物來控制疼痛，大多數(shù)鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者被錯誤地標(biāo)記為尋求藥物者和阿片類藥物濫用者。除此之外，與不同提供者的頻繁互動（在急診室、住院等）可能導(dǎo)致護理不一致。在這種情況下，患者需要成為自己的倡導(dǎo)者。以下幾點可以作為患者教育的指南。

1. 在門診表現(xiàn)出一致性并出現(xiàn)在您的約會中。定期拜訪您的供應(yīng)商有助于在系統(tǒng)內(nèi)建立信任。

2. 以開放的心態(tài)與您的提供者討論您對止痛藥的疼痛要求 - 他們可能在開止痛藥時出現(xiàn)限制，尤其是阿片類藥物。盡管如此，他們?nèi)栽噲D通過保護您免受過量服用來幫助您。 

3. 嘗試使用同一個急診室，或者至少是同一個醫(yī)院系統(tǒng)內(nèi)的急診室。它很有用，有助于加深與在該 ER 中工作的人員的熟悉程度。它還允許您輕松訪問您的提供者針對這種情況制定的個性化護理計劃。 

4. 堅持疾病緩解療法將有助于減少疼痛危機事件并防止長期器官損傷。 

5. 始終接受其他控制疼痛的方法——包括音樂療法、自我催眠、深度肌肉放松。 

6. 患者可以采取保護措施——保持溫暖，避免暴露于極端溫度、充足的水分和在家進行呼吸鍛煉。 

如何進一步提高鐮刀狀細胞性貧血癥的診斷治療效果

SCA 是一種影響全身的全身性疾病。這種疾病不僅表現(xiàn)為身體癥狀（疼痛危機、器官損傷等），而且還具有許多心理社會影響。大多數(shù)鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者屬于非裔美國人社區(qū)，少數(shù)屬于西班牙裔和其他社區(qū)，這使得他們?nèi)菀桩a(chǎn)生某些偏見。此外，對治療慢性疼痛的阿片類藥物的高需求使情況更具挑戰(zhàn)性。 在照顧患有鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的患者時，所有提供者都需要擱置其固有的偏見，作為一個跨專業(yè)團隊協(xié)同工作。幾乎所有?？贫夹枰獏⑴c管理鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者。但是，專門照顧鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者的血液學(xué)團隊必須是這些患者的主治醫(yī)師。眼科、骨科、精神病學(xué)、胃腸病學(xué)和心血管醫(yī)學(xué)等專業(yè)與鐮刀狀細胞性貧血(SCA)患者密切相關(guān)。然而，這并沒有降低其他專業(yè)的重要性。藥學(xué)和護理學(xué)也起著至關(guān)重要的作用。隨著新藥和輸液以及影響肝腎功能的鐮刀狀細胞性貧血(SCA)的出現(xiàn)，需要藥劑師和護理專業(yè)知識來確保向患者提供安全的劑量和藥物輸送。 

這里提供的數(shù)據(jù)主要來自大型和小型隨機臨床試驗。[1 級和 2 級] 這里介紹的護理的幾個方面來自隊列和病例對照研究。[3級]