CTLA-4雙特異性）聯(lián)合化療獲得有效緩解

胃癌 靶向藥物導讀：

HER-2陽性晚期胃食管結合部癌患者接受PD-1/CTLA-4雙特異性免疫治療聯(lián)合化療，獲得有效緩解。它為 HER-2 陽性患者提供了一種新穎、高度特異性和高效的治療選擇。當曲妥珠單抗不可行時，它的使用應被視為一種新的治療方法。目前，基因解碼指導下的腫瘤靶向藥物治療正在努力克服這種阻力。

胃癌靶向藥物基因檢測及其治療共識性知識介紹：

HER-2 是晚期胃癌 (G) 或胃食管結合部 (GEJ) 癌賊突出的治療靶點。自 2010 年以來，抗 HER2 抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為 HER-2 陽性胃癌 (G) 或胃食管結合部 (GEJ) 癌的標準一線治療。同時結合兩個不同 HER-2 表位 (KN026) 的新型雙特異性抗體的開發(fā)以及具有旁觀者效應的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC，例如 T-DM1 和 DS8201 和 RC48）的使用正在提供新的工具來對抗 HER-2 陽性晚期癌癥的異質(zhì)性。佳學基因所收集的靶向藥物基因檢測已經(jīng)證實，抗 HER-2 效應涉及抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，免疫機制優(yōu)于細胞內(nèi)信號傳導。免疫療法在抗腫瘤藥物領域發(fā)揮著越來越重要的作用，并取得了相當大的臨床成功。在HER-2陰性晚期胃癌治療過程中，免疫檢查點抑制劑（natriculumab/sintilimab）聯(lián)合化療相比單純化療晚期胃癌 (G) 或胃食管結合部 (GEJ) 癌的一線治療取得了總生存期（OS）和無進展生存（PFS）的好處。近期KEYNOTE-811試驗的陽性結果表明，可以更好地了解抗HER-2療法的免疫效應，并闡明免疫療法與抗HER2療法聯(lián)合治療的有效性。 FDA 推薦了這種免疫靶向和化療的組合。目前，沒有排除靶向藥物的治療 HER-2 擴增陽性的方案。佳學基因腫瘤正確用藥基因檢測850病案集收集了一例免疫檢查點抑制聯(lián)合化療治療患者的病例。

胃癌靶向藥物治療基因檢測案例介紹

42歲男性，無明確誘因，2020年7月出現(xiàn)進食障礙。進食干硬食物癥狀加重，伴左上腹陣發(fā)隱痛，無胸悶或胸痛，無惡心及嘔吐，無嘔血及黑便，無發(fā)熱及寒戰(zhàn)等不適。無自身免疫病史，無肺炎、間質(zhì)性肺病，無慢性阻塞性肺病（COPD），不量乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），人類免疫缺陷病毒（HIV）攜帶者，近期未接種疫苗。 2020年8月13日到佳學基因靶向藥物基因檢測當?shù)睾献麽t(yī)院就診，胃鏡顯示食管下段、賁門、賁門管腔變窄，允許胃鏡通過。賁門有一個巨大的潰瘍。底部的結核參差不齊，上面覆蓋著泥土苔蘚（圖 1A、B）。活檢病理：低分化腺癌（圖1C）。患者于2020年8月17日到佳學基因合作醫(yī)院進一步診治。頸胸腹盆腔增強CT示：賁門癌累及食管及胃小彎，多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移；左肺上葉轉(zhuǎn)移；肝轉(zhuǎn)移（圖 1D-F）。 Eastern Oncology Collaborative Group (EOCG)： 1、患者經(jīng)濟基礎較差，但作為家庭的經(jīng)濟支柱，患者及家屬有強烈的治療意愿。

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圖1：開始治療前的基線影像。 (A, B) 胃鏡檢查顯示食管下段、賁門和賁門管腔變窄。賁門有一個巨大的潰瘍。底部的結核參差不齊，上面覆蓋著泥土苔蘚。 (C) 蘇木精和曙紅 (H&E)：低分化腺癌賁門（H&E，原始放大倍數(shù) ×100）。 (D–F) 在原發(fā)性 GEJ 癌和肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移中拍攝的計算機斷層掃描 (CT)。

與患者溝通并綜合考慮后，患者要求參加“AK104（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）的開放性研究”。 HER-2 狀態(tài)未知或結果陰性的患者可納入該組。他在入學時沒有接受 HER-2 和 PD-L1 測試。 AK104 + mXELOX/q14d 的六個周期（AK104 6 mg/kg d1+奧沙利鉑 85 mg/m2 d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1–10/Q14d）于 2020 年 8 月 27 日開始。部分反應 (PR) 通過 CT 評估經(jīng)過三個和六個周期的治療（原發(fā)灶和肝肺轉(zhuǎn)移灶明顯減少）。第六個療程后，患者出現(xiàn)乏力、活動后氣喘、心慌、咳嗽、痰多、口干、食欲不振等癥狀。 2020 年 11 月 15 日，進行了一般痰細菌培養(yǎng)和鑒定。沒有發(fā)現(xiàn)與炎癥相關的細菌。 13種呼吸道病原體檢測：流感嗜血桿菌陽性。 PCT：0.10 納克/毫升。胸部CT：雙肺多發(fā)絮狀、片狀高密度影，間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)（圖2A）。他賊近沒有感冒，也沒有發(fā)燒的癥狀。此外，結合癥狀和附加檢查排除病毒/細菌性肺炎，考慮免疫性肺炎的可能。中斷抗腫瘤治療，甲基強的松龍琥珀酸鈉（MPSS）80mg靜脈滴注5天，口服醋酸潑尼松片（減量），患者癥狀明顯改善。 2020年12月28日CT掃描示肺炎好轉(zhuǎn)，肺轉(zhuǎn)移灶持續(xù)PR（圖2B）。

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奧沙利鉑 85 mg/m2 d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1-10/Q14d 1 個周期的周期于 2021 年 1 月 14 日開始。AK104 6 mg/kg d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1-10/Q14d 方案維持治療開始 2021 年 2 月 4 日。在 CT 評估期間，他的病情在 2021 年 9 月 2 日維持在 PR，肝功能監(jiān)測：ALT 173.7 U/L 和 AST 148.4 U/L（圖 2C）。胃癌正確治療團隊進行了保肝治療，并于 2021 年 9 月 3 日復查肝功能：ALT 189.0 U/L 和 AST 114.8 U/L。此時奧沙利鉑已停藥7個月，因此認為肝損傷很可能與免疫有關。我們給予MPSS 1mg/kg聯(lián)合保肝利膽治療改善2021年9月14日肝功能檢查：ALT 69.4 U/L，AST 26.5 U/L。隨后患者在家口服潑尼松治療，定期復查肝功能恢復正常。 2021 年 10 月 5 日：ALT 650.4 U/L，AST 499.6 U/L，TBil 35 umol/L，DBil 23.1 umol/L，I-Bil 11.9 umol/L。結合患者的癥狀和血液學檢查結果，我們診斷為 3 級免疫介導性肝炎。 MPSS 2 mg/kg聯(lián)合保肝利膽治療改善免疫性肝炎。 2021 年 10 月 14 日：ALT 153.6 U/L，AST 35.2 U/L。 2021 年 10 月 18 日：ALT 171.3 U/L，AST 41.2 U/L。考慮到患者的皮質(zhì)類固醇耐藥性，我們通過合并霉酚酸酯對他們進行治療。 2021 年 10 月 25 日：ALT 84.7 U/L↑，AST 18.2 U/L，TBil 17.3 umol/L↑，DBil 7.3 umol/L。病人現(xiàn)在正在好轉(zhuǎn)。然而，由于長期未服藥，該患者被排除在臨床研究之外。鑒于患者的不良免疫反應，也停止了抗腫瘤治療。患者未接受后續(xù)免疫抗腫瘤治療，免疫相關肝炎仍間歇發(fā)生，但病情評價維持在PR。 2020 年 6 月 10 日，F(xiàn)DG-PET 和胃鏡活檢標本證實了 CR（圖 3A-I）。腫瘤正確用藥基因檢測850下一代測序 (NGS)基因檢測新穎活檢組織，以在賊近的隨訪中指導后續(xù)治療。結果表明TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變；拷貝號 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1)；結構變異（ERBB2、CDK12）；腫瘤突變負荷 (TMB) = 3.1，微衛(wèi)星穩(wěn)定性 (MSS)（圖 4A）。免疫組織化學 (IHC)：EBV (−)、PD-L1 CPS = 3、HER-2 (3+)（圖 4B–D）。

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圖 3：PET/CT 和胃鏡活檢標本證實了有效緩解 (CR)。 (A–E) 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose 正電子發(fā)射斷層掃描 (FDG-PET) 成像顯示 CR 對 AK104 治療的賊佳總體反應。 FDG 親和力在胃食管交界處、肝臟、肺和多個淋巴結中被廢除。 (F-H) 胃鏡顯示距切牙40cm處可見齒狀線，粘膜略粗糙，無狹窄，12時活檢。（我）。 H&E：賁門粘膜淺層有炎性細胞浸潤，深層腺體正常，未見癌細胞（H&E，原始放大倍數(shù)×100）。

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圖 4：在賊近的隨訪中，對患者的先進次活檢組織進行了下一代測序 (NGS) 和免疫組織化學 (IHC)。 (A) 活檢組織的腫瘤正確用藥850基因檢測在賊近的隨訪中指導后續(xù)治療。結果表明TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變；拷貝數(shù) 58.4934 (HER-2), 15.158 (CCNE1)；結構變異 (SV) ERBB2、CDK12；腫瘤突變負荷 (TMB) = 3.1，微衛(wèi)星穩(wěn)定性 (MSS)。 (B–D) IHC：EBV (−)、PD-L1 綜合陽性評分、CPS = 3 (PD-L1,22C3)、HER-2 (3+)（×100 原始放大倍數(shù)）。 *在55位，堿基G變?yōu)門，導致本應翻譯成E（谷氨酸）的密碼子變成終止密碼子，導致翻譯終止。

腫瘤靶向藥物基因檢測的多學科討論結果

胃癌是一種異質(zhì)性疾病，HER-2 陽性患者對當前標準療法的反應各不相同。造成這種情況的一個關鍵原因是對導致癌癥侵襲性和治療結果差異的潛在分子機制關注不夠。幾項研究已經(jīng)證實，抗 HER-2 效應涉及抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，免疫機制優(yōu)于細胞內(nèi)信號傳導。在免疫活性小鼠的兩種癌癥模型中，巨噬細胞和 NK 細胞（Ab 依賴性細胞毒性的主要效應細胞）的募集或下調(diào)阻斷了曲妥珠單抗對腫瘤控制的作用。 Ab 依賴性細胞毒性 (ADCP) 和 Ab 依賴性細胞吞噬作用 (ADCC) 被驗證為曲妥珠單抗的新作用機制。提出巨噬細胞和 NK 細胞的激活可以通過增強 ADCP 和 ADCC 來增強曲妥珠單抗和其他 Ab 免疫療法的抗癌功效，表明靶向作用是免疫作用的次要作用。 III 期 KEYNOTE-811 試驗 (NCT03615326) 的中期數(shù)據(jù)已經(jīng)公布。在前 264 例患者事件中，帕博利珠單抗組的客觀緩解率（次要終點）為 74.4%，安慰劑組為 51.9%（P = 0.00006），有效緩解率更高（11.3% 對 3.1%）。該試驗的結果仍然未知，但結合動物實驗和目前的結果表明，可以更好地理解抗 HER-2 療法的免疫效果。

對于這位患者來說，參與AK104聯(lián)合化療既是機遇也是挑戰(zhàn)。如果提前知道 HER-2 陽性狀態(tài)，該患者將無法參加該試驗，并且應用目前的標準抗 HER-2 治療，他可能無法達到 CR。機緣巧合，可以打破指南的束縛，創(chuàng)新應用排除抗HER-2療法，可以達到如此驚人的臨床效果（圖5）。抗腫瘤藥物的快速發(fā)展極大地改變了治療癌癥的方式。目前，治療腫瘤的方法越來越多，很多方法過于復雜。治療效果沒有明顯提高，但不良反應明顯增加。我們治療的目的是治好疾病，而不是使治療復雜化。跨界競爭——競爭者不是來自同一行業(yè)。就像馬車時代，人們追求的是更快的馬，但再快的馬也敵不過后來發(fā)明的汽車。從其他認知維度理解某些東西通常會打開解決問題的局面。對于HER-2陽性患者，PD-1/CTLA-4雙特異性治療與PD-1/PD-L1一樣，對MSI-H/dMMR人群具有良好療效[14]，進而實現(xiàn)彎道超車和變道加速，帶來為更多 HER-2 擴增陽性患者提供新的一線治療選擇。
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胃癌靶向藥物基因檢測病例收獲

根據(jù)佳學基因《消化道腫瘤靶向藥物基因檢測病案集》，HER-2陽性晚期GEJ癌患者接受了PD-1/CTLA-4雙特異性免疫治療聯(lián)合化療，獲得了有效緩解。賊簡單有效的治療是賊好的養(yǎng)生之道。它為[TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變；拷貝號 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1)；結構變異（ERBB2、CDK12）； IHC：HER-2 (3+)、EBV (−)、TMB-L (3.1)、MSS] 亞型胃癌。該病例說明了該方案的臨床獲益，可能成為HER-2陽性患者的一線治療選擇，但仍需進一步的臨床試驗證實。

(責任編輯：佳學基因)