【佳學(xué)基因檢測(cè)】如何通過(guò)基因檢測(cè)選德喜曲妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗乳腺癌靶向藥物

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

德喜曲妥珠單抗（Dezma®）是一種人源化的單克隆抗體，也稱為DS-8201a，由針對(duì)HER2受體的抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑衍生物結(jié)合而成。它被開(kāi)發(fā)用于治療HER2陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，該疾病的患者HER2基因過(guò)表達(dá)或HER2基因放大。這種藥物可以針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有選擇性地殺死，并且具有較低的毒副作用，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其治療高效，相對(duì)于其它藥物有更長(zhǎng)的進(jìn)展生存期（PFS）和較高的總體反應(yīng)率（ORR）。德喜曲妥珠單抗已經(jīng)獲得多個(gè)國(guó)家的批準(zhǔn)，包括美國(guó)FDA和日本厚生勞動(dòng)省。

恩美曲妥珠單抗（Enhertu®）是一種針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由一個(gè)針對(duì)HER2受體的單克隆抗體與含有拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的化學(xué)藥物組合而成。該藥物可針對(duì)HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行有選擇性地殺死，并可穿透腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，釋放其載體內(nèi)部的藥物以發(fā)揮治療效果。恩美曲妥珠單抗已經(jīng)獲得了多個(gè)國(guó)家的批準(zhǔn)，包括美國(guó)FDA和歐盟EMA。在臨床試驗(yàn)中，恩美曲妥珠單抗被證明對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者具有顯著的療效和生存期的改善，且其不良反應(yīng)相對(duì)較輕。恩美曲妥珠單抗是一種創(chuàng)新的治療方案，為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供了一種更加有效和安全的治療選擇。

德喜曲妥珠單抗（Dezma®）和恩美曲妥珠單抗（Enhertu®）是兩種針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）。

主要比較如下：

成分不同：德喜曲妥珠單抗由針對(duì)HER2受體的抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑衍生物結(jié)合而成，而恩美曲妥珠單抗則由針對(duì)HER2受體的單克隆抗體與含有拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的化學(xué)藥物組合而成。

藥理作用不同：德喜曲妥珠單抗的毒性藥物為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，可阻止腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制和修復(fù)；而恩美曲妥珠單抗的毒性藥物也是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，但是可穿透腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，釋放其載體內(nèi)部的藥物以發(fā)揮治療效果。

臨床應(yīng)用不同：德喜曲妥珠單抗主要用于治療HER2陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而恩美曲妥珠單抗則被批準(zhǔn)用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，尤其是在治療耐藥性強(qiáng)或無(wú)法耐受其它治療的患者。

臨床試驗(yàn)結(jié)果不同：兩種藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果有所不同。在一些研究中，恩美曲妥珠單抗表現(xiàn)出更顯著的治療效果和生存期改善。

不良反應(yīng)有所不同：兩種藥物的不良反應(yīng)有所不同。德喜曲妥珠單抗可能會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、胃腸道不適、肝功能異常等；而恩美曲妥珠單抗的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括貧血、白細(xì)胞減少、疲勞、惡心、嘔吐等。

總之，兩種藥物都是針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的創(chuàng)新治療方案，可以有選擇性地殺死HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，并為患者提供更為有效和安全的治療。
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乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)需要解決的問(wèn)題

乳腺癌是全球女性中賊常見(jiàn)和賊致命的癌癥，約有20%的乳腺癌患者的腫瘤過(guò)度表達(dá)人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）。雖然HER2定向治療已經(jīng)改善了疾病預(yù)后，但對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病并不具有治好作用，大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

新診斷的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是pertuzumab和trastuzumab（抗HER2抗體）聯(lián)合使用taxane。對(duì)于在此治療后疾病進(jìn)展的患者，標(biāo)準(zhǔn)的二線治療是trastuzumab emtansine。EMILIA試驗(yàn)的結(jié)果表明，使用trastuzumab emtansine治療可導(dǎo)致中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.6個(gè)月，中位總生存期為30.9個(gè)月。

Trastuzumab deruxtecan（也稱為T-DXd和DS-8201）是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，由人源化的抗HER2單克隆抗體通過(guò)四肽基可斷裂連接劑與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑荷載物相連。它具有高藥物-抗體比約為8的獨(dú)特設(shè)計(jì)，保持穩(wěn)定，從而輸送內(nèi)化并被過(guò)度表達(dá)于癌細(xì)胞中的溶酶體酶選擇性剪斷的有效細(xì)胞毒荷載物，這個(gè)過(guò)程可能會(huì)減少系統(tǒng)毒性作用。因此，高效的荷載物只會(huì)在HER2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放，誘導(dǎo)DNA損傷，從而通過(guò)同伴效應(yīng)使目標(biāo)腫瘤細(xì)胞和周圍的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

第2期單組DESTINY-Breast01研究表明，trastuzumab deruxtecan在重度預(yù)處理的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有持久的抗腫瘤活性。該研究的結(jié)果導(dǎo)致trastuzumab deruxtecan獲得加速批準(zhǔn)，用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者在轉(zhuǎn)移性疾病背景下接受了兩種或兩種以上的先前HER2抗體為基礎(chǔ)的方案。在該研究中，接受trastuzumab deruxtecan治療的患者中有60.9%（95％置信區(qū)間[CI]為53.4至68.0）的患者出現(xiàn)總體反應(yīng)（有效或部分反應(yīng)），中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月（95％ CI，12.7至未到達(dá)）；這些結(jié)果表明，trastuzumab deruxtecan的療效明顯優(yōu)于當(dāng)前可用的HER2定向方案，并為比較trastuzumab deruxtecan與trastuzumab emtansine的頭對(duì)頭試驗(yàn)提供了充分的支持。在這里，乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)報(bào)告進(jìn)行中的第3期DESTINY-Breast03試驗(yàn)的先進(jìn)次中期分析結(jié)果。

乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)臨床實(shí)驗(yàn)是如何進(jìn)行的？

乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)進(jìn)行了DESTINY-Breast03研究，這是一項(xiàng)第3期、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)主動(dòng)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估trastuzumab deruxtecan與trastuzumab emtansine在HER2陽(yáng)性、無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性，這些患者在晚期或轉(zhuǎn)移性疾病背景下使用trastuzumab和紫杉醇治療后進(jìn)展，或在新輔助或輔助治療中使用trastuzumab或紫杉醇治療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展。患者以1:1的比例隨機(jī)分配接受trastuzumab deruxtecan或trastuzumab emtansine治療。隨機(jī)化使用交互式網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)行，并根據(jù)激素受體狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）、以前是否接受過(guò)pertuzumab治療以及內(nèi)臟疾病病史進(jìn)行分層。

如果患有臨床穩(wěn)定的既往治療的腦轉(zhuǎn)移患者可以符合納入標(biāo)準(zhǔn)。但如果患有需要治療的癥狀性腦轉(zhuǎn)移，曾接受HER2抗體-藥物偶聯(lián)物治療（包括trastuzumab emtansine）治療轉(zhuǎn)移性疾病，或曾患有非感染性間質(zhì)性肺病并接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療，或者篩查時(shí)影像學(xué)無(wú)法排除間質(zhì)性肺病，則不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。有關(guān)符合條件的詳細(xì)信息可在本文的全文和補(bǔ)充附錄中找到。trastuzumab deruxtecan的劑量為每3周一次，每千克體重5.4毫克靜脈注射，trastuzumab emtansine的劑量為每3周一次，每千克體重3.6毫克靜脈注射。
 

乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果簡(jiǎn)介

在524名隨機(jī)分配的患者中，使用德喜曲妥珠單抗的患者12個(gè)月內(nèi)無(wú)疾病進(jìn)展的比例為75.8%（95%置信區(qū)間[CI]，69.8至80.7），而使用恩美曲妥珠單抗的患者為34.1%（95% CI，27.7至40.5）（進(jìn)展或任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.28; 95% CI，0.22至0.37; P<0.001）。12個(gè)月存活的患者比例為德喜曲妥珠單抗組94.1%（95% CI，90.3至96.4），恩美曲妥珠單抗組85.9%（95% CI，80.9至89.7）（死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.55; 95% CI，0.36至0.86; 未達(dá)到預(yù)先規(guī)定的顯著性邊界）。使用德喜曲妥珠單抗的患者中，整體緩解（有效緩解或部分緩解）的發(fā)生率為79.7%（95% CI，74.3至84.4），而使用恩美曲妥珠單抗的患者中為34.2%（95% CI，28.5至40.3）。任何等級(jí)的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為德喜曲妥珠單抗組98.1%，恩美曲妥珠單抗組86.6%，而藥物相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為45.1%和39.8%。在德喜曲妥珠單抗組中，經(jīng)過(guò)仲裁的藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病或肺炎的發(fā)生率為10.5％，而在恩美曲妥珠單抗組中為1.9％；其中無(wú)任何事件為4級(jí)或5級(jí)。
 

關(guān)于乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)的共識(shí)性意見(jiàn)

在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，接受德喜曲妥珠單抗的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)低于接受恩美曲妥珠單抗的患者。以盲法獨(dú)立中央評(píng)估為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展無(wú)瘤生存期明顯優(yōu)于恩美曲妥珠單抗。在12個(gè)月時(shí)，德喜曲妥珠單抗組中有75.8%的患者未經(jīng)病情進(jìn)展，而恩美曲妥珠單抗組中只有34.1%的患者未經(jīng)病情進(jìn)展（進(jìn)展或任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.28；P<0.001）。此外，根據(jù)研究者的評(píng)估，中位進(jìn)展無(wú)瘤生存期顯示出約1.5年的益處。該益處在重要的亞組中保持一致，包括激素受體狀態(tài)、先前的珂珂單抗治療、內(nèi)臟疾病史、有無(wú)穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移病灶以及先前治療的次數(shù)。在所有進(jìn)展無(wú)瘤生存期評(píng)估中（中央評(píng)估、研究者評(píng)估和亞組分析），風(fēng)險(xiǎn)比均表明，與恩美曲妥珠單抗相比，德喜曲妥珠單抗的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約70%。

在乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)中，三甲酸替欣單抗的中位無(wú)進(jìn)展生存期估計(jì)值為6.8個(gè)月（由中央評(píng)估確定），低于2009年至2011年招募的EMILIA試驗(yàn)中的報(bào)道。在EMILIA試驗(yàn)中，三甲酸替欣單抗的中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.6個(gè)月，拉帕替尼加卡培他濱的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月（進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)比為0.65，95%置信區(qū)間0.55至0.77，P<0.001），這些結(jié)果導(dǎo)致三甲酸替欣單抗獲得批準(zhǔn)，用于治療先前已接受三甲酸替欣單抗和紫杉醇類治療的轉(zhuǎn)移性疾病患者。8在當(dāng)前試驗(yàn)與EMILIA試驗(yàn)中觀察到的三甲酸替欣單抗療效差異可能是由于先前接受帕珠單抗的使用不同。大多數(shù)參加乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)的患者之前接受了帕珠單抗治療。在EMILIA試驗(yàn)期間，帕珠單抗是一種研究性藥物。16在這里觀察到的三甲酸替欣單抗的較短無(wú)進(jìn)展生存期與賊近評(píng)估三甲酸替欣單抗在轉(zhuǎn)移性疾病中與紫杉醇類聯(lián)合帕珠單抗和三甲酸替欣單抗的一線治療后療效的研究一致，包括KATE2試驗(yàn)和現(xiàn)實(shí)世界的研究，其中中位無(wú)進(jìn)展生存期范圍為3.0至6.8個(gè)月。17-20在這個(gè)試驗(yàn)中，在三甲酸替欣單抗組接受過(guò)先前帕珠單抗治療的患者亞組和未接受該治療的患者亞組之間，沒(méi)有明顯的無(wú)進(jìn)展生存率差異；然而，分層并未區(qū)分帕珠單抗作為輔助治療和作為轉(zhuǎn)移性疾病治療的使用。此外，乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)還包括來(lái)自尚未普及使用曲妥珠單抗乳酸鈉鹽的國(guó)家的患者，這種情況導(dǎo)致了納入了接受更晚期治療但仍符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。值得注意的是，按照先前治療線數(shù)分層后，曲妥珠單抗乳酸鈉鹽在無(wú)治療或一線治療后的患者中的中位無(wú)進(jìn)展生存期比接受兩條或更多先前治療線的患者明顯更長(zhǎng)（分別為8.0個(gè)月和5.6個(gè)月）。

相對(duì)于曲妥珠單抗乳酸環(huán)酰胺鹽，使用曲妥珠單抗德樂(lè)色汀呈現(xiàn)了早期和持續(xù)分離的生存曲線，顯示出整體生存方面的優(yōu)勢(shì)趨勢(shì)。P值沒(méi)有跨過(guò)預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)顯著性閾值；目前仍有407名患者正在接受隨訪。

幾乎所有患者（96.6%）使用曲妥珠單抗德樂(lè)色汀都得到了疾病控制。相比曲妥珠單抗乳酸環(huán)酰胺鹽組，曲妥珠單抗德樂(lè)色汀組患者的有效緩解比例幾乎是兩倍（16.1% vs. 8.7%）。使用曲妥珠單抗德樂(lè)色汀組的患者中，只有1.1%的患者的賊佳總體反應(yīng)是進(jìn)展性疾病，而使用曲妥珠單抗乳酸環(huán)酰胺鹽組的患者中這一比例為17.5%。使用曲妥珠單抗德樂(lè)色汀的反應(yīng)通常是快速的，反應(yīng)時(shí)間中位數(shù)對(duì)應(yīng)于開(kāi)始治療后安排的先進(jìn)次腫瘤掃描。

治療開(kāi)始后的不良事件發(fā)生率在trastuzumab deruxtecan組和trastuzumab emtansine組中相似（分別為99.6%和95.4%）。trastuzumab deruxtecan的安全性與DESTINY-Breast01試驗(yàn)中觀察到的類似。然而，本次試驗(yàn)中間質(zhì)肺病和肺炎的發(fā)生率比trastuzumab deruxtecan的其他臨床試驗(yàn)（12,21,22）中的數(shù)字低，且未報(bào)告4級(jí)或5級(jí)事件。這種結(jié)果的差異可以解釋為本次試驗(yàn)的患者接受了更早的治療線，并且這些不良事件的認(rèn)識(shí)得到了增強(qiáng)。在DESTINY-Breast01試驗(yàn)中，間質(zhì)性肺病或肺炎的發(fā)生被認(rèn)為是與trastuzumab deruxtecan相關(guān)的重要風(fēng)險(xiǎn)。隨著認(rèn)識(shí)的不斷提高，對(duì)間質(zhì)性肺病和肺炎的管理指南已被納入DESTINY臨床試驗(yàn)計(jì)劃。乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)中大多數(shù)與藥物有關(guān)的間質(zhì)性肺病或肺炎事件為1級(jí)或2級(jí)，僅報(bào)告了兩個(gè)3級(jí)事件。

對(duì)于間質(zhì)性肺疾病和肺炎的管理指南建議密切監(jiān)測(cè)癥狀，以識(shí)別潛在的事件，并積極管理護(hù)理，包括劑量調(diào)整、治療以及在發(fā)生任何2級(jí)或更高級(jí)別的間質(zhì)性肺疾病或肺炎事件后強(qiáng)制停用曲妥珠單抗毒素結(jié)合物。由于間質(zhì)性肺疾病和肺炎，停藥造成的不良事件中，曲妥珠單抗毒素結(jié)合物組因此停藥的比例超過(guò)了一半。除了間質(zhì)性肺疾病和肺炎外，因不良事件而停藥的患者百分比在兩個(gè)治療組中是相似的。

這些數(shù)據(jù)顯示，在先前接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與曲妥珠單抗乳酸甲酯相比，曲妥珠單抗-德魯汀對(duì)降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)更為優(yōu)越。治療曲妥珠單抗-德魯汀會(huì)出現(xiàn)經(jīng)過(guò)裁決的間質(zhì)性肺病和肺炎，但在乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)中，這些事件的發(fā)生率數(shù)值較低；在其臨床應(yīng)用中，需要進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測(cè)。對(duì)于先前接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇治療以及珂妥珀治療（在可用情況下）的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，曲妥珠單抗-德魯汀是一種有效的新治療方案。