國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個(gè)病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童慢性活動(dòng)性EB病毒感染診療規(guī)范 (2021年版) 

 一、概述 

慢性活動(dòng)性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV）是 EBV 感染 T 細(xì)胞或 NK 細(xì)胞引 起的淋巴增殖性疾病，2016 年 WHO 將 CAEBV 分類為 EBV 相關(guān) T 或 NK 細(xì)胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T- or NK-lymphoproliferative diseases，EBV-T/NK-LPD）。CAEBV 的發(fā)病機(jī)制并不有效清楚，機(jī)體的免疫功能缺陷或病毒基因 組片段缺失導(dǎo)致機(jī)體的免疫系統(tǒng)不能控制 EBV 在體內(nèi)的活動(dòng) 是可能的發(fā)病機(jī)制。CAEBV 臨床表現(xiàn)有兩個(gè)特點(diǎn)：系統(tǒng)性炎 癥表現(xiàn)和腫瘤性增生表現(xiàn)。EBV 相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系統(tǒng)性 炎癥的重要表現(xiàn)。CAEBV 在疾病的發(fā)展過程中有可能賊終轉(zhuǎn) 化為 EBV 相關(guān)淋巴瘤。被 EBV 感染的 T 或 NK 細(xì)胞浸潤(rùn)組織 臟器導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)和臟器損害，浸潤(rùn)血管并繼發(fā)免疫反應(yīng)導(dǎo) 致血管炎的發(fā)生。種痘樣水皰病（hydroa vacciniforme， HV）和重度蚊蟲叮咬過敏（severe mosquito bite allergy， sMBA）是兩種典型的 CAEBV 引起的皮膚損害。 
 

二、適用范圍 

符合下述CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。  
 

三、診斷 

（一）臨床表現(xiàn)

1.CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，其主要特征是傳染性單核 細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis, IM）樣癥狀持續(xù) 或反復(fù)存在。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝、脾、淋巴結(jié)腫 大、皮疹等。

3.消化系統(tǒng)：腹瀉、消化道潰瘍、出血、肝功損害、黃 疸。

5.皮膚黏膜：嚴(yán)重蚊蟲叮咬過敏(sMBA)和種痘樣水皰病 (HV)，口唇或咽部皰疹。

7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可表現(xiàn)為后部白質(zhì)腦病或血管炎，臨 床主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動(dòng)障礙、 顱神經(jīng)損傷及智力障礙等。

9.危及生命的并發(fā)癥：如HLH、消化道潰瘍大出血或穿孔、 冠脈瘤或其他動(dòng)脈瘤以及難治性淋巴瘤。

（二）實(shí)驗(yàn)室檢查

1.EBV病毒相關(guān)檢查

（2）EBV-DNA水平測(cè)定：外周血單個(gè)核細(xì)胞或全血中 EBV-DNA水平升高、血清或血漿EBV-DNA水平升高，合并中樞 神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)CSF中EBV-DNA水平升高。

2.血常規(guī)：可有一系至三系減低，以血小板減少和貧血 賊多見，合并HLH時(shí)血細(xì)胞減低比較明顯。

4.血生化：可表現(xiàn)有低白蛋白血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶不同程 度升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等，合并HLH時(shí)可有 甘油三酯升高。

6.細(xì)胞因子水平：合并HLH時(shí)可溶性CD25（sCD25）即可 溶性IL-2受體α鏈升高，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可升高。

（三）影像學(xué)檢查

1.B超：腹部B超可明確肝、脾、腹腔淋巴結(jié)腫大情況，同時(shí)探查有無臟器實(shí)質(zhì)異常、各種占位性病變以及腹腔大動(dòng) 脈有無動(dòng)脈瘤。頸部B超可明確頸部淋巴結(jié)腫大情況及結(jié)構(gòu) 是否有異常。冠狀動(dòng)脈超聲可明確有無冠脈增寬或冠脈瘤。

3.頭顱MRI：中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)部位均可受累，早期多表 現(xiàn)為腦溝回增深、增寬等征象，主要為淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞 浸潤(rùn)所致，此外還可見腦室擴(kuò)張等各種腦萎縮樣改變；也可 有腦白質(zhì)脫髓鞘及壞死等表現(xiàn)。

（四）其他檢查

1.基因檢查：目前已知與CAEBV明確相關(guān)的基因不多，如 PIK3CD和TNFRSF9基因，SH2D1A基因等，但基因檢測(cè)的陽性 率非常低。

3.TCR重排：CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或單克隆重排。

（五）兒童CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)

日本 EBV 協(xié)作組 2005 年提出 CAEBV 診療建議，并在 2015 年對(duì)其進(jìn)行了更新（表 1），強(qiáng)調(diào)了 EBV 感染 T 細(xì)胞或 NK 細(xì)胞。

（六）鑒別診斷

CAEBV主要與以下疾病進(jìn)行鑒別。

2.血液系統(tǒng)惡性腫瘤：如白血病和淋巴瘤，尤其是 EBV 相關(guān)淋巴瘤，如 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤等， 均可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，甚至合并 HLH，鑒別主 要靠活檢病理檢查。

四、治療 

目前國(guó)內(nèi)外無統(tǒng)一治療方案，單純抗病毒治療無效，免 疫抑制治療、細(xì)胞毒藥物化療或 CTL 細(xì)胞治療暫時(shí)有效，但 大多數(shù)病人會(huì)再次反復(fù)、疾病進(jìn)展。目前 CAEBV 的治療主要 參照日本 EBV 協(xié)作組提出的“三步療法”，除常規(guī)對(duì)癥支持 治療外主要靠化療和異基因造血干細(xì)胞移植。移植前疾病的 狀態(tài)與移植后生存率相關(guān)，因此移植前需要化療來控制炎癥 反應(yīng)并清除 EBV 感染的淋巴細(xì)胞。

（一）三步療法

日本 CAEBV 研究組自 1997 年開始使用“三步療法”治 療 CAEBV，即第一步免疫抑制控制炎癥反應(yīng)，第二步化療， 第三步異基因造血干細(xì)胞移植。2017 年日本學(xué)者將“三步療 法”進(jìn)一步更新，具體方案見表 2。

（二）并發(fā)癥的處理

CAEBV 易浸潤(rùn)消化道，化療過程中易合并消化道出血， 一旦發(fā)生需禁食水，輸注 VII 因子、血漿、血小板，予氨甲 苯酸等止血治療，并補(bǔ)液、使用制酸劑等，必要時(shí)結(jié)腸鏡或 手術(shù)止血治療。消化道穿孔需急診手術(shù)治療。合并冠脈瘤或 其他動(dòng)脈瘤時(shí)需口服華法林、阿司匹林等抗凝治療。

（三）治療反應(yīng)評(píng)估

目前國(guó)內(nèi)外無統(tǒng)一評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，由于外周血 EBV-DNA 多由 感染的 NK 或 T 細(xì)胞釋放，監(jiān)測(cè)外周血 EBV-DNA 載量目前認(rèn) 為是賊好的殘留病監(jiān)測(cè)指標(biāo)，在每一療程化療后以及移植前 后需定期監(jiān)測(cè)，每療程化療外周血 EBV-DNA 降低 10 倍以上 為治療有效。“第二步”中一線治療無效需二線治療，如化 療方案均無效或病情進(jìn)展需緊急造血干細(xì)胞移植。

五、轉(zhuǎn)診條件 

（一）從上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級(jí)或基層醫(yī)院

1.CAEBV診斷明確；

3.治療方案確定且后續(xù)治療可以在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成。

（二）從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)院

1.擬診CAEBV但無法明確診斷；

3.一線方案治療無法控制病情；

 

附：

表1.CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2015年更新）

表1 CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)滿足下列條件
1.IM類似癥狀持續(xù)或反反復(fù)作3個(gè)月以上 IM樣癥狀：發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大； IM已報(bào)道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥：血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、 肺、眼、皮膚和心血管并發(fā)癥（包括動(dòng)脈瘤和心瓣膜?。┑取?/div> 2.外周血或受累組織中EBV DNA載量升高 外周血中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/µg DNA 3.受累組織或外周血中EBV感染T細(xì)胞或NK細(xì)胞* 4.排除IM、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、HIV以及先天或 繼發(fā)免疫缺陷性疾病

注：*建議同時(shí)檢測(cè)淋巴細(xì)胞種類（免疫熒光、免疫組化或磁珠 篩選的方法）和 EBV（EBNA 染色、EBER 檢測(cè)或 PCR 檢測(cè) EBV-DNA）， 以明確 EBV 感染的淋巴細(xì)胞亞型。

表2 “三步療法”

第一步：免疫抑制治療

免疫抑制治療		第二步期間
醋酸潑尼松（Pred）	1～2 mg/(kg·d)×7 d 口服	0.2～0.3 mg/(kg·d)×7 d 口服
環(huán)孢素 A（CSA）	3 mg/(kg·次) q12 h×7 d 口服	2～3 mg/（kg·次） q12 h×7 d 口服
依托泊苷（VP16）	150 mg/(m 2 ·d）1 次/每周，靜點(diǎn)	100～150 mg/（m 2 ·d） 1 次/每周，靜點(diǎn)

注：如果不合并HLH第一步中可不用VP16。

第二步：化療

改良CHOP（一線）		d1	d2	d3	d4	d5
長(zhǎng)春新堿（VCR）	1.5 mg/m2 (賊大量2 mg)	?
環(huán)磷酰胺（CTX）	750 mg/m2	?
吡柔比星	25 mg/（m 2 ·d）×2 d	?	?
醋酸潑尼松（Pred）	50 mg/（m 2 ·d）×5 d	?	?	?	?	?

ESCAP（二線）		d1	d2	d3	d4	d5	d6	d7	d8	d9
依托泊苷（VP16）	150 mg/m2	?
阿糖胞苷（Ara-C）	1.5 g/（m 2 ·次） q12 h ×8次	?	??	??	??	?
左旋門冬酰胺酶（L-Asp）	6 000 U/（m 2 ·d）×5 d					?	?	?	?	?
甲潑尼龍（MP）	62.5 mg/（m 2 ·次） q12 h×8次	?	??	??	??	?
醋酸潑尼松（Pred）	30 mg/（m 2 ·d）×4 d						?	?	?	?

第三步：免疫重建

RIC		d-16	…	d-8	d-7	d-6	d-5	d-4	d-3	d-2	d-1	d-0
	HSCT
LDEC	civ，見標(biāo)注	?→	…	?→
氟達(dá)拉濱	30 mg/（m 2 ·d）×6 d				?	?	?	?	?	?
馬法蘭	70 mg/m2 ×2～3 d			?					?	?
抗胸腺球蛋白（ATG）	1.25 mg/（kg·d）×2				?→ ?	?→ ?
	d civ
甲潑尼龍（MP）	250 mg/（m 2 ·次） q12				??	??
	h×2 d
依托泊苷（VP16）	100 mg/（m 2 ·d）×2 d								?	?

注：LDEC：VP16 30 mg/（m 2 ·d），Ara-C 20 mg/（m 2 ·d），持續(xù)靜點(diǎn)24 h（civ）至預(yù)處理開始，療程1.5周（0.5～ 2周）；“? ”表示對(duì)于排異風(fēng)險(xiǎn)比較高的患兒可選擇性給予。