國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個(gè)病種診療規(guī)范(2021年版)的通知
國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號(hào)
各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委:
為進(jìn)一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質(zhì)量與安全,按照《關(guān)于進(jìn)一步擴(kuò)大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號(hào))要求,我委組織國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心(北京兒童醫(yī)院)開(kāi)展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個(gè)病種的診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關(guān)病種診療規(guī)范(2021年版)?,F(xiàn)印發(fā)給你們(可在國(guó)家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請(qǐng)結(jié)合臨床診療實(shí)際參照?qǐng)?zhí)行。
兒童朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥診療規(guī)范 (2021年版)
一、概述
朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥( Langerhans cell histiocytosis, LCH)是兒童組織細(xì)胞疾病賊常見(jiàn)的類型, 目前被認(rèn)為是一種髓系來(lái)源的炎性腫瘤性疾病,CD207 (langerin)陽(yáng)性的組織細(xì)胞形成肉芽腫樣病變伴局部炎性 細(xì)胞浸潤(rùn)為 LCH 的病理特點(diǎn),可累及全身各個(gè)臟器,以皮膚、 骨骼、肺和垂體多見(jiàn)。臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng),可表現(xiàn)為從自限 性的皮疹或單個(gè)骨破壞到危及生命的多臟器損害。MAPK 通路 的異常激活與本病的發(fā)生密切相關(guān),約占 LCH 患兒的 85%, 尤其是 BRAF V600E 突變見(jiàn)于 60%左右的 LCH 患兒。
二、適用范圍
滿足 LCH 確診指標(biāo)的患兒。
三、診斷
(一)臨床表現(xiàn)
LCH患者臨床癥狀由于受累器官多少和部位的不同差異 很大,幾乎任何器官均可受累。
2.皮疹:皮疹亦為常見(jiàn)癥狀,近50%的患者于起病早期 出現(xiàn),主要分布于軀干、頭皮和耳后。皮疹在疾病不同階段 可有各種各樣的表現(xiàn),包括紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)、瘀點(diǎn)、囊泡、 結(jié)痂的斑塊和脂溢樣病變,也可以存在生殖器或腹股溝區(qū)域 的潰瘍性損傷。皮疹觸摸時(shí)有棘手感,脫痂后可留有色素脫 失的白斑。各期皮疹可同時(shí)存在,常成批出現(xiàn),此起彼伏。
4.肝臟病變:LCH肝臟受累是一個(gè)潛在進(jìn)展的過(guò)程,硬化 性膽管炎是特征性表現(xiàn),通??蛇M(jìn)展為膽汁性肝硬化,因此, γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高是一個(gè)敏感的早期標(biāo)志物。
6.血液系統(tǒng)異常:血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)為血常規(guī)兩系或兩 系以上減低,可有嚴(yán)重的貧血和血小板減少,通常見(jiàn)于多系統(tǒng)受累患者。骨髓活檢僅可見(jiàn)到少量CD1a+的朗格罕細(xì)胞。 噬血細(xì)胞綜合征在多系統(tǒng)受累患兒并不少見(jiàn),尤其是伴有發(fā) 熱的患兒,是導(dǎo)致血細(xì)胞減少的機(jī)制之一。
8.中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變:其病變類型主要有兩種。一種為 朗格罕細(xì)胞浸潤(rùn)引起的病變,賊常見(jiàn)的表現(xiàn)為垂體浸潤(rùn),也 可表現(xiàn)為顱內(nèi)占位性病變;另一種為神經(jīng)退行性病變,包括 共濟(jì)失調(diào)、震顫、構(gòu)音障礙、吞咽困難、反射亢進(jìn)等表現(xiàn)。
10.甲狀腺受累:通常為多系統(tǒng)受累表現(xiàn)之一,由于朗格 罕細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺而引起的甲狀腺功能減退需與下丘腦-垂 體受累所致區(qū)別開(kāi)來(lái)。
12.其他癥狀:如口腔黏膜受累可表現(xiàn)為潰瘍或牙齦腫脹,胃腸道黏膜受累可能引起嘔吐、腹痛、便秘、頑固性腹瀉等, 此外,胰腺、腎臟及輸尿管也可偶爾被累及。
(二)輔助檢查
1.實(shí)驗(yàn)室檢查
(2)血生化:肝臟受累時(shí)可表現(xiàn)為肝功能不良(高膽紅 素血癥,低白蛋白血癥,GGT、堿性磷酸酶及轉(zhuǎn)氨酶升高等)。 合并尿崩癥可出現(xiàn)高鈉、高氯及血滲透壓升高。低蛋白血癥 應(yīng)注意除外腸道受累丟失過(guò)多因素。
(4)骨髓檢查:部分病例有骨髓增生低下,可見(jiàn)組織細(xì) 胞增多,罕見(jiàn)噬血現(xiàn)象。血常規(guī)表現(xiàn)為一系至三系血細(xì)胞減 少或持續(xù)原因不明的發(fā)熱伴CRP升高,需警惕骨髓受累可能, 進(jìn)一步需完善骨髓活檢免疫組化,找到CD1a陽(yáng)性和(或) CD207(即Langerin)陽(yáng)性的朗格罕細(xì)胞明確骨髓受累。
(6)噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)指標(biāo):少數(shù)LCH患者合并HLH,尤其是伴有反反復(fù)熱和血細(xì)胞減低的LCH患者,需完善HLH相 關(guān)指標(biāo),發(fā)熱、脾腫大、血細(xì)胞兩系以上減少,鐵蛋白≥500 μg/L,纖維蛋白原≤1.5 g/L或甘油三酯≥3.0 mmol/L,可 溶性CD25>均數(shù)+2SD,NK細(xì)胞活性減低或缺乏,骨髓、脾臟、 淋巴結(jié)等組織中可見(jiàn)噬血細(xì)胞,以上8條滿足5條標(biāo)準(zhǔn)則考慮 合并噬血細(xì)胞綜合征。
(1)超聲檢查:典型的肝臟浸潤(rùn)者B超可提示多發(fā)性硬 化性膽管炎表現(xiàn),可見(jiàn)膽囊周圍病變并伴有膽管狹窄和擴(kuò)張, 同時(shí)可出現(xiàn)肝門淋巴結(jié)增大。局部超聲檢查亦是了解有無(wú)淺 表淋巴結(jié)、胸腺或甲狀腺等部位受累的重要手段。
(3)骨掃描:主要用于LCH骨髂受累的判斷,對(duì)活動(dòng)性 骨病變意義比較大。
3.功能檢查
(2)聽(tīng)力、視力檢查等:是反映“中樞神經(jīng)系統(tǒng)危險(xiǎn)部 位”受累重要的輔助手段。
賊常見(jiàn)的活檢部位為皮膚、骨、淋巴結(jié)等,典型病理所 見(jiàn)光鏡下病灶部位可見(jiàn)大量朗格罕細(xì)胞浸潤(rùn),同時(shí)還有嗜酸 性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等不同程度的增生。隨著病 程的進(jìn)展,病灶可呈黃色瘤樣或纖維化,可見(jiàn)局灶性壞死、 出血,并可見(jiàn)含有含鐵血黃素顆粒的巨噬細(xì)胞。免疫組織化 學(xué)染色CD1a、CD207(Langerin)、S-100蛋白、CD68、ATP酶、 α-D-甘露糖酶、花生凝集素陽(yáng)性,電鏡下可找到具有 Birbeck顆粒的組織細(xì)胞與CD207陽(yáng)性意義相同。病理檢查是 確診LCH賊高效的依據(jù),尤其是免疫組化CD1a和(或)CD207 陽(yáng)性是診斷本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
MAPK通路的相關(guān)基因檢測(cè),如BRAF V600E突變檢測(cè)可以 輔助診斷LCH并在治療過(guò)程中作為微小殘留病的監(jiān)測(cè)手段。
四、診斷
LCH的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查。病理檢查是確診本病賊高效的依據(jù),尤其是免疫組化CD1a和 (或)CD207陽(yáng)性是診斷本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”,電鏡下找到具 有Birbeck顆粒的組織細(xì)胞與CD207陽(yáng)性意義相同。BRAF V600E突變有助于LCH的診斷。若臨床和影像學(xué)高度懷疑LCH, 但病變位于特殊部位,如垂體、單個(gè)椎體及齒狀突等,為明 確診斷行活檢術(shù)要權(quán)衡利弊,若不能明確診斷則需要臨床密 切觀察隨診至少6個(gè)月,根據(jù)病情及時(shí)重新評(píng)估做活檢的必 要性以及除外其他惡性腫瘤。
五、鑒別診斷
LCH可累及幾乎全身各個(gè)臟器,故根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)需 與相應(yīng)系統(tǒng)的疾病相鑒別,鑒別點(diǎn)主要為活檢病理。
1.皮膚病變:LCH患者皮膚病變表現(xiàn)多樣,可表現(xiàn)為斑丘 疹、水皰疹、結(jié)節(jié)樣皮疹及潰瘍等,需與濕疹、脂溢性皮炎、 新生兒紅斑、單純皰疹病毒感染、水痘、幼年黃色肉芽腫病 等相鑒別。
3.肺部病變:需注意除外某些肺部間實(shí)質(zhì)疾病,如卡氏肺 囊蟲(chóng)肺炎、支原體肺炎、粟粒性肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病等;與骨病 變類似,當(dāng)肺部病變進(jìn)展為纖維化或蜂窩結(jié)構(gòu)時(shí),LCH細(xì)胞 消失,較難與其他病因所致囊性肺疾病相鑒別。
5.內(nèi)分泌系統(tǒng)病變:主要為尿崩癥等內(nèi)分泌異常表現(xiàn),需 注意除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞瘤、下丘腦和垂體的其他病 變等。
六、治療及隨訪
LCH治療原則是根據(jù)不同的受累部位進(jìn)行分組、分層治療; 合理評(píng)估,根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整化療方案;注意控制和預(yù)防感 染;長(zhǎng)期隨訪,后遺癥的治療,并及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情反復(fù)。
(1)臨床評(píng)估:①完整病史:采集病史時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注發(fā) 熱、疼痛、腫脹、消瘦、厭食、腹瀉、呼吸困難、多飲多尿、 反復(fù)性耳炎、皮疹、活動(dòng)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)改變以及香煙煙霧 暴露史等。②體格檢查:除生命體征外,需關(guān)注患兒的生長(zhǎng) 發(fā)育情況、全身皮膚黏膜情況、身體各部位的腫脹或腫物、 外耳道分泌物、牙齒、牙齦、淋巴結(jié)、氣促、呼吸困難、肝 脾大小、腹水以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查(視乳頭水腫,顱神經(jīng)異常,小腦功能不良)等。③嚴(yán)格記錄出入量3天。
2.疾病分組
(2)根據(jù)有無(wú)“危險(xiǎn)器官”(risk organ, RO)受累分 組。①造血系統(tǒng)受累:可以伴或不伴BM受累,符合以下3條 中的2條及以上:Ⅰ貧血:Hb<100 g/L,嬰兒Hb<90 g/L(除 外缺鐵性貧血);Ⅱ白細(xì)胞下降:<4.0×109 /L;Ⅲ血小板下 降:<100×109 /L。骨髓受累:骨髓涂片中組織細(xì)胞CD1a或 Langerin陽(yáng)性為明確的骨髓受累。骨髓低增生,噬血細(xì)胞增 多,骨髓病態(tài)造血和(或)骨髓纖維化被認(rèn)為是繼發(fā)的現(xiàn)象。 ②脾臟受累:左鎖中線肋下>2 cm。③肝臟受累:右鎖中線 肋下>3 cm和(或)肝功能不良,其中包括低蛋白(<55 g/L)、 低白蛋白血癥(<25 g/L)和(或)組織病理診斷。
3.疾病狀態(tài)評(píng)定及治療反應(yīng)評(píng)估
4.治療方案
(1)一線治療:目前一線化療方案應(yīng)用比較多的是基于 國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的LCH-III方案。具體方案如下:誘導(dǎo)治 療1(1~6周):長(zhǎng)春花堿(VBL)6 mg/m2 ,靜脈注射,每周1 次,共6次;醋酸潑尼松(PRED)40 mg/(m2 ·d),口服,足 量4周后2周減停;評(píng)估病情好轉(zhuǎn)可直接進(jìn)入維持治療。誘導(dǎo) 治療2(7~12周):PRED為每周口服3 d,VBL用法不變。
治療調(diào)整:①若無(wú)VBL可用長(zhǎng)春新堿(VCR)或長(zhǎng)春地辛 (VDS)代替,VCR1.5 mg/m2 ,賊大量2 mg,VDS 3 mg/m2 , 賊大量4 mg。②6-MP的劑量需根據(jù)患兒具體耐受情況進(jìn)行調(diào) 整。③體重小于10 kg劑量調(diào)整:VBL 0.2 mg/kg,VDS 0.1 mg/kg。
(2)評(píng)估及分層治療:患兒在化療第6、12、25、52周、 停藥后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年和3年均需行病情評(píng)估,根據(jù)評(píng)估結(jié)果酌情調(diào)整治療方案以及了解疾病反復(fù)情況。
(4)造血干細(xì)胞移植:目前在研的國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)IV 方案正在進(jìn)行關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治療難治LCH的多中心 的臨床試驗(yàn)。病例報(bào)告及小型病例系列研究提示,HSCT對(duì)于 難治性高危LCH治療有效。
(6)支持治療:化療期間口服復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏 肺囊蟲(chóng)肺炎;使用激素期間應(yīng)注意補(bǔ)充鈣劑;化療過(guò)程中合 并骨髓抑制予粒細(xì)胞刺激因子、輸注紅細(xì)胞或血小板治療; 合并缺鐵性貧血的患兒予補(bǔ)充鐵劑治療;對(duì)繼發(fā)尿崩癥的予垂體后葉激素治療。
七、轉(zhuǎn)診條件
(一)從上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級(jí)或基層醫(yī)院
1.LCH明確;
(二)從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)院
1.擬診LCH但無(wú)法明確診斷;
3.難治LCH,一線方案治療評(píng)估進(jìn)展,或反復(fù)反復(fù)。
附:
表1.LCH疾病狀態(tài)評(píng)定
表1 LCH疾病狀態(tài)評(píng)定
疾病狀態(tài) | ||
---|---|---|
疾病無(wú)活動(dòng) | 治好 | 所有癥狀體征有效消退 |
疾病活動(dòng) | 好轉(zhuǎn) | 癥狀體征及原有病灶好轉(zhuǎn),沒(méi)有新發(fā)病灶 |
混合 | 癥狀體征及原有病灶好轉(zhuǎn),但出現(xiàn)新發(fā)病灶 | |
穩(wěn)定 | 原有病灶無(wú)好轉(zhuǎn)及加重,無(wú)新發(fā)病灶 | |
進(jìn)展 | 原有癥狀體征或病灶進(jìn)展和(或)出現(xiàn)新發(fā)病灶 |
表2 LCH治療反應(yīng)評(píng)估
治療反應(yīng) | ||
---|---|---|
良好 |
治好 好轉(zhuǎn) |
NAD AD-好轉(zhuǎn) |
中等 |
混合 穩(wěn)定 |
AD-混合 AD-穩(wěn)定 |
不良 | 進(jìn)展 | AD-進(jìn)展 |
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