【佳學(xué)基因檢測(cè)】Bartter 綜合征伴復(fù)發(fā)性低鉀性周期性麻痹查病因阻遺傳：病例
佳學(xué)基因?qū)ёx：
低鉀血癥的表現(xiàn)形式是神經(jīng)衰弱和心律失常。嚴(yán)重的低鉀血癥可能危及生命，需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療。然而，低鉀血癥的檢查同樣重要，可以防止將來(lái)復(fù)發(fā)和出現(xiàn)并發(fā)癥。巴特綜合征是導(dǎo)致低鉀血癥的罕見(jiàn)病因之一，通常在兒童早期出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩和發(fā)育不良。在青春期晚期出現(xiàn)病例的情況很少見(jiàn)。在這里，佳學(xué)基因分享了收錄的一個(gè)在青春期出現(xiàn)復(fù)發(fā)性低鉀性麻痹和身材矮小的病例?；驒z測(cè)結(jié)果的的的揭示了低鉀血癥的治療方法，并強(qiáng)調(diào)早期診斷的必要性，以防止?jié)撛诘牟l(fā)癥。
本文關(guān)鍵詞：
急性弛緩性麻痹、巴特綜合征、基因突變、生長(zhǎng)遲緩、低鈣血癥、低鉀血癥、代謝性堿中毒、腎小管疾病
《人體基因序列變化與疾病表征》關(guān)于 Bartter 綜合征的介紹
1962 年，Bartter 等人發(fā)現(xiàn)了一種新的綜合征，其特征是低鉀血癥和代謝性堿中毒、醛固酮增多癥和腎小球旁器 (JGA) 增生，血壓正常，主要影響年輕人。Bartter 綜合征的患病率為百萬(wàn)分之一。該綜合征是指由于亨利環(huán)粗升支 (TAL) 鹽重吸收缺陷引起的一組腎臟疾病，導(dǎo)致鹽丟失和電解質(zhì)失衡，例如低鉀血癥、高鈣尿癥和低氯性代謝性堿中毒。Bartter 綜合征的嚴(yán)重表現(xiàn)之一是復(fù)發(fā)性低鉀性周期性麻痹，由于鉀水平極低，患者會(huì)出現(xiàn)肌肉無(wú)力或癱瘓。成人發(fā)病的經(jīng)典 Bartter 綜合征很少見(jiàn)，迄今為止僅有少數(shù)病例報(bào)道。佳學(xué)基因《人類(lèi)遺傳病及其阻斷》介紹了一例成人期 Bartter 綜合征病例，表現(xiàn)為急性弛緩性麻痹。
病例介紹
發(fā)病過(guò)程
一名 15 歲的男性患者到急診室就診，主訴大便稀薄和嘔吐，隨后四肢無(wú)力持續(xù)一天。無(wú)力感來(lái)得很快，導(dǎo)致行走、從平臥位坐起和穿拖鞋都很困難?；颊邲](méi)有頭部下垂或大小便失禁病史。四肢均無(wú)刺痛或麻木感?；颊邲](méi)有吞咽困難?；颊邲](méi)有提示先前感染病毒、接種疫苗或被動(dòng)物咬傷的病史。一年前患者也出現(xiàn)過(guò)類(lèi)似的四肢無(wú)力癥狀，持續(xù)了三到四天，用藥后癥狀得以緩解。此次發(fā)作之前還出現(xiàn)過(guò)胃腸道癥狀，包括兩次大便稀薄和大約 10-12 次非膽汁性、非噴射性嘔吐。
臨床檢查
患者意識(shí)清醒，對(duì)時(shí)間、地點(diǎn)和人有定向力，格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 評(píng)分為 15/15。他身材矮?。ㄉ砀撸?28 厘米，體重：28 公斤）。生命體征包括血壓 (BP) 為 100/72 毫米汞柱，心率 (HR) 為 78 次/分鐘，呼吸頻率 (RR) 為 18 次/分鐘，室內(nèi)空氣中的 SpO2 為 98%。沒(méi)有蒼白、黃疸、發(fā)紺、杵狀指或水腫的跡象。
神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示高級(jí)精神功能正常，肌肉體積對(duì)稱(chēng)。腦神經(jīng)檢查結(jié)果正常。四肢肌張力和肌力均下降，肌力等級(jí)如下表1所示。心血管、呼吸和腹部檢查結(jié)果無(wú)異常。
表1.肢體運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度評(píng)估。
| 移動(dòng) | 右側(cè) | 左側(cè) |
| 肩部屈曲/伸展 | 3/5 | 3/5 |
| 肘部屈曲/伸展 | 3/5 | 3/5 |
| 髖部屈曲 | 2/5 | 2/5 |
| 髖部伸展 | 2/5 | 2/5 |
| 髖部外展 | 2/5 | 2/5 |
| 髖部?jī)?nèi)收 | 2/5 | 2/5 |
| 膝關(guān)節(jié)屈曲 | 3/5 | 3/5 |
| 膝關(guān)節(jié)伸展 | 3/5 | 3/5 |
| 踝關(guān)節(jié)背屈 | 4/5 | 4/5 |
| 踝關(guān)節(jié)跖屈 | 3/5 | 3/5 |
檢查和治療
最初，建議進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù) (CBC)、腎功能檢查 (RFT)、動(dòng)脈血?dú)?(ABG)、肝功能檢查 (LFT) 和其他血清電解質(zhì)檢查。ABG 顯示低鉀性代謝性堿中毒。血清電解質(zhì)顯示低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。尿液斑點(diǎn)鉀高，跨小管鉀梯度為 6，提示腎臟丟失，特別是來(lái)自遠(yuǎn)端小管的丟失。鈣/肌酐 (Ca/Cr) 比值高，提示 Bartter 綜合征。腹部超聲 (USG) 無(wú)異常。生長(zhǎng)圖表（圖1）顯示生長(zhǎng)遲緩（<年齡別身高和年齡別體重的第 5 百分位數(shù)）?；颊咴谠簝?nèi)出現(xiàn)兩次手足搐溺癥，立即通過(guò)靜脈注射葡萄糖酸鈣和注射鎂進(jìn)行治療。此外，患者還接受了靜脈注射和口服氯化鉀和螺內(nèi)酯治療。血清鉀值逐漸改善，患者的運(yùn)動(dòng)能力也得到改善。醫(yī)生曾討論過(guò)對(duì) Bartter 綜合征進(jìn)行基因檢測(cè)，但由于經(jīng)濟(jì)拮據(jù)而推遲。
圖 1.患者的體質(zhì)生長(zhǎng)圖與 CDC 生長(zhǎng)百分位數(shù)的比較
此生長(zhǎng)圖表取自美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心 (CDC) 生長(zhǎng)圖表，并經(jīng)過(guò)修改以標(biāo)明患者的身高和體重。圖表上用紅點(diǎn)標(biāo)明患者的身高和體重。
CDC：疾病控制與預(yù)防中心，BMI：身體質(zhì)量指數(shù)
檢測(cè)結(jié)果與分子病理分析
Bartter 綜合征是一種罕見(jiàn)的遺傳性先天性失鹽性腎小管疾病，其特征為高醛固酮血癥，伴有低鉀性低氯性代謝性堿中毒，血壓正常。Bartter 綜合征的不同變體源自不同的基因突變，這些突變會(huì)影響 TAL 中負(fù)責(zé)鹽重吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。如果發(fā)現(xiàn)兒童和年輕患者出現(xiàn)低鉀性代謝性堿中毒，應(yīng)懷疑 Bartter 綜合征和 Gitelman 綜合征，這兩種疾病表現(xiàn)相似，可通過(guò)表2所示的特征進(jìn)行區(qū)分。
表 2. Bartter 綜合征和 Gitelman 綜合征的鑒別特征
SLC12A1：溶質(zhì)載體家族 12 成員 1， KCNJ1：鉀電壓門(mén)控通道亞家族 J 成員 1， CLCNKB：氯電壓門(mén)控通道 Kb， BSND：barttin CLCNK 型氯通道附件 β 亞基， SLC12A3：溶質(zhì)載體家族 12 成員 3
| 特征 | Bartter 綜合征 | Gitelman 綜合征 |
| 基因突變 | SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, BSND | SLC12A3, CLCNKB |
| 發(fā)病年齡 | 嬰兒期或幼兒期 | 童年晚期或成年期 |
| 癥狀 | 多尿，多飲，生長(zhǎng)遲緩，腎鈣質(zhì)沉著癥（有時(shí)） | 肌肉痙攣、虛弱、疲勞、手足搐溺癥 |
| 脫水跡象 | 經(jīng)常出現(xiàn) | 經(jīng)常缺席 |
| 血清鎂 | 通常正常 | 減少 |
| 尿鈣 | 正常/增加 | 減少 |
| 孕婦羊水過(guò)多 | 常見(jiàn)（新生兒型）、少見(jiàn)（經(jīng)典型） | 缺席的 |
| 尿液前列腺素 | 高的 | 普通的 |
| 對(duì)前列腺素抑制劑的反應(yīng) | 好的 | 稀有的 |
| 預(yù)后 | 腎臟損害程度多變且可能進(jìn)行性加重 | 總體而言預(yù)后較好 |
Bartter 綜合征的類(lèi)型
Bartter 綜合征根據(jù)相關(guān)基因可分為五種類(lèi)型，如表3所示?？梢酝ㄟ^(guò)下一代測(cè)序等基因檢測(cè)來(lái)確認(rèn)溶質(zhì)載體家族 12 成員 1 ( SLC12A1 )、鉀電壓門(mén)控通道亞家族 J 成員 1 ( KCNJ1 )、氯電壓門(mén)控通道 Kb ( CLCNKB )、氯電壓門(mén)控通道 Ka ( CLCNKA )、barttin CLCNK 型氯通道附件 β 亞基 ( BSND ) 和黑色素瘤抗原家族 D2 ( MAGED2 )。
表 3. 與不同 Bartter 綜合征亞型相關(guān)的不同臨床特征
SLC12A1：溶質(zhì)載體家族 12 成員 1，KCNJ1：鉀電壓門(mén)控通道亞家族 J 成員 1，CLCNKB：氯電壓門(mén)控通道 Kb，BSND：barttin CLCNK 型氯通道附件 β 亞基，CLCNKA：氯電壓門(mén)控通道 Ka，MAGED2：黑色素瘤抗原家族 D2，ClC-Kb：氯通道 Kb，ClC-Ka：氯通道 Ka
| Bartter 綜合征的類(lèi)型 | 基因 | 遺傳阻斷 | 蛋白質(zhì) | 臨床表現(xiàn) |
| 類(lèi)型 1 | SLC12A1 | 常染色體隱性 | 亨利氏環(huán)升支粗段的 Na-K-2Cl 共轉(zhuǎn)運(yùn)體 (NKCC2) | 嚴(yán)重產(chǎn)前羊水過(guò)多、早產(chǎn)、嬰兒發(fā)育不良、低鉀血癥、代謝性堿中毒、高鈣尿癥、腎鈣質(zhì)沉著癥、低滲尿癥、鹽消耗，無(wú)法存活至成年 |
| 類(lèi)型 2 | KCNJ1 | 常染色體隱性 | 亨利氏環(huán)升支粗支中的鉀內(nèi)向整流通道 (ROMK) | 與1型類(lèi)似，包括產(chǎn)前羊水過(guò)多、早產(chǎn)、發(fā)育不良、低鉀性代謝性堿中毒、高鈣尿癥、腎鈣質(zhì)沉著癥、肌肉無(wú)力，無(wú)法存活至成年 |
| 第 3 型（經(jīng)典） | CLCNKB | 常染色體隱性 | 亨利氏環(huán)升支粗段的 ClC-Kb | 與 1 型和 2 型相比，癥狀較輕，產(chǎn)前體液水平正常至輕度降低，低鉀性低氯性代謝性堿中毒，正常至輕度高鈣尿癥（可能會(huì)或不會(huì)發(fā)展為腎鈣質(zhì)沉著癥），肌肉痙攣、疲勞、生長(zhǎng)遲緩 |
| 類(lèi)型 4a | BSND | 常染色體隱性 | Barttin（調(diào)節(jié)腎臟和內(nèi)耳的 ClC-Ka 和 ClC-Kb 氯離子通道） | 嚴(yán)重產(chǎn)前羊水過(guò)多、早產(chǎn)、低鉀血癥、低氯性代謝性堿中毒、高鈣尿癥、腎鈣質(zhì)沉著癥、神經(jīng)性耳聾，無(wú)法存活至成年 |
| 4b 型 | CLCNKA和CLCNKB（均受影響基因） | 常染色體隱性 | ClC-Ka 和 ClC-Kb | 與 4a 型相似，有嚴(yán)重的產(chǎn)前羊水過(guò)多、早產(chǎn)、神經(jīng)性耳聾、低鉀血癥、代謝性堿中毒、腎鈣化、發(fā)育不良，無(wú)法存活至成年 |
| 類(lèi)型 5 | MAGED2 | X連鎖隱性 | MAGED2 | 羊水過(guò)多（出生后可緩解）、低鉀血癥、代謝性堿中毒、低鎂血癥、短暫性產(chǎn)前 Bartter 樣綜合征（隨年齡增長(zhǎng)而緩解），無(wú)腎鈣質(zhì)沉著癥 |
需要進(jìn)行全面檢查以查明低鉀血癥的病因。檢查包括跨小管鉀梯度 (TTKG)、尿鉀、尿氯、尿鈣/肌酐比和血壓監(jiān)測(cè)。圖2說(shuō)明了對(duì)這些檢查進(jìn)行排序和解釋結(jié)果的分步方法。
圖 2. 低鉀血癥的治療方法
圖 2. 低鉀血癥的治療方法：流程圖中突出顯示的部分具體說(shuō)明了此案例的發(fā)現(xiàn)
RTA：腎小管酸中毒，TTKG：跨小管鉀梯度，BP：血壓，pH：氫電位，mmol/L：毫摩爾每升，mmol/day：毫摩爾每天
假性低鉀血癥的定義為，當(dāng)樣本保存在室溫下并在采集后一小時(shí)內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，血清和血漿鉀水平之間的差異超過(guò) 0.4 mmol/L 。
跨細(xì)胞轉(zhuǎn)移是指細(xì)胞內(nèi)鉀離子從細(xì)胞外液突然轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)液。例子包括胰島素過(guò)量、甲狀腺功能亢進(jìn)、β-2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑和氯喹。
該患者的臨床和生化特征（包括生長(zhǎng)遲緩和電解質(zhì)失衡）提示為 3 型 Bartter 綜合征。治療通常包括補(bǔ)充氯化鉀、前列腺素抑制劑（如吲哚美辛）和醛固酮拮抗劑（如螺內(nèi)酯）?？砷_(kāi)具血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑來(lái)治療蛋白尿或幫助糾正低鉀水平。此外，產(chǎn)前使用非甾體抗炎藥 (NSAID) 對(duì)母親進(jìn)行治療也有益處 。有報(bào)道表明，由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)持續(xù)激活，導(dǎo)致繼發(fā)性慢性腎小球高濾過(guò)， Bartter 綜合征患者會(huì)發(fā)生局灶節(jié)段性腎小球硬化 (FSGS)。
我們的患者是一名年輕男性，體質(zhì)性生長(zhǎng)遲緩，青春期延遲，輕度腎積水，低鉀血癥，低鈉血癥，低鎂血癥，血壓正常，低氯性代謝性堿中毒，尿鈣/肌酐比升高，提示患有 Bartter 3 型（經(jīng)典 Bartter）綜合征。每次低鉀性麻痹發(fā)作后都會(huì)出現(xiàn)稀便，治療包括靜脈注射氯化鉀。我們嘗試補(bǔ)充生長(zhǎng)激素，以幫助患者在青春期趕上生長(zhǎng)速度。雖然父母接受了基因檢測(cè)咨詢(xún)，但由于經(jīng)濟(jì)拮據(jù)，他們決定推遲檢測(cè)。
Bartter 綜合征伴復(fù)發(fā)性低鉀性周期性麻痹查病因阻遺傳總結(jié)
盡管 Bartter 綜合征罕見(jiàn)，但對(duì)于患有急性弛緩性麻痹、低鉀血癥和代謝性堿中毒的成年人，應(yīng)在鑒別診斷中考慮 Bartter 綜合征。與其他病例一樣，該病例也說(shuō)明了 Bartter 綜合征的診斷和治療困難，尤其是當(dāng)?shù)外浶灾芷谛月楸苑磸?fù)發(fā)作是其突出特征時(shí)。在這方面，對(duì)低鉀血癥治療方法的結(jié)構(gòu)化算法對(duì)于確保系統(tǒng)評(píng)估以便及時(shí)診斷 Bartter 綜合征等潛在疾病至關(guān)重要。早期干預(yù)將預(yù)防生長(zhǎng)遲緩等并發(fā)癥，并改善年輕患者的預(yù)后。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
