【佳學(xué)基因檢測(cè)】視網(wǎng)膜變性基因檢測(cè)如何幫助找到治療靶點(diǎn)?
為什么要重視網(wǎng)膜色素變性基因檢測(cè)?
視網(wǎng)膜色素變性(RP,遺傳編碼MIM 268000),作為一種遺傳性視網(wǎng)膜疾病(IRD),其核心特征在于視桿細(xì)胞與錐體細(xì)胞的漸進(jìn)性退化,這一過(guò)程不僅引發(fā)夜盲癥狀,還不可避免地導(dǎo)向視力全面喪失,是成人群體中雙眼不可逆盲癥的關(guān)鍵誘因之一。在全球范圍內(nèi),RP占據(jù)了IRD病例的顯著比例,其發(fā)病率大致為每3000人中有一例,但具體數(shù)字依據(jù)不同人口統(tǒng)計(jì)有所波動(dòng),從每9000人中一例到每750人中一例不等。值得注意的是,由于X連鎖遺傳模式在男性中更為顯著,男性群體的患病率略高于女性。特別是在中國(guó),研究數(shù)據(jù)指出城市區(qū)域患病率約為每930人中一例,而農(nóng)村地區(qū)則上升至每372人中一例,尤其是在30歲以上的農(nóng)村人口中,發(fā)病率高達(dá)每750人中一例,凸顯了其作為最常見(jiàn)IRD形式的高發(fā)性。
RP的典型臨床表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜上的色素異常沉積,形成特征性的骨刺狀圖案,伴隨血管萎縮及視盤(pán)呈現(xiàn)蠟樣蒼白,這三者合稱(chēng)為視網(wǎng)膜色素變性的經(jīng)典三聯(lián)征。這些征象的顯現(xiàn)年齡、惡化速度及嚴(yán)重程度在患者間展現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異,體現(xiàn)了疾病的臨床多樣性。根據(jù)發(fā)病早晚,RP可分為早發(fā)型(癥狀于兩歲前顯現(xiàn),預(yù)示快速進(jìn)展)與晚發(fā)型(中年或之后出現(xiàn)早期癥狀,進(jìn)展相對(duì)緩慢)。疾病的嚴(yán)重程度往往與其遺傳模式緊密相關(guān),其中常染色體顯性遺傳型相對(duì)較輕,而X連鎖遺傳型則最為嚴(yán)重。RP主要影響視網(wǎng)膜功能,涵蓋視野范圍、暗適應(yīng)能力、視力清晰度、色覺(jué)感知及視桿細(xì)胞的電生理活動(dòng)。此外,近視、散光、白內(nèi)障及隨年齡增長(zhǎng)可能加劇的囊性黃斑水腫,是RP患者常見(jiàn)的繼發(fā)性眼部問(wèn)題。
臨床進(jìn)程上,RP可劃分為早期、中期至晚期三個(gè)階段,各階段癥狀逐漸加劇。早期以夜盲為主要表現(xiàn),但因初期對(duì)生活影響不大,患者往往延遲就醫(yī)至癥狀顯著的中晚期。中期時(shí),夜盲加劇,伴隨III型色盲(黃藍(lán)色盲)及光敏感癥狀,視網(wǎng)膜色素上皮釋放的色素在中周邊區(qū)域形成骨刺狀沉積,視盤(pán)蠟樣蒼白開(kāi)始顯現(xiàn)。進(jìn)入晚期,患者視力嚴(yán)重受限,僅余隧道視野,錐體細(xì)胞退化導(dǎo)致視力全面喪失,眼底檢查可見(jiàn)色素在整個(gè)視網(wǎng)膜包括黃斑區(qū)的廣泛沉積。
RP作為一組遺傳性疾病,其遺傳模式復(fù)雜多樣,包括常染色體顯性(AD,約占15%–25%)、常染色體隱性(AR,5%–20%)、X連鎖(XL,5%–15%)、單純性或散發(fā)性(40%–50%),以及極為罕見(jiàn)的雙基因和線(xiàn)粒體遺傳方式。大多數(shù)遺傳變異聚焦于視桿細(xì)胞,少數(shù)影響視網(wǎng)膜色素上皮,通過(guò)多種機(jī)制如細(xì)胞凋亡、光毒性損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等導(dǎo)致視桿細(xì)胞死亡,進(jìn)而引發(fā)連鎖反應(yīng),影響錐體細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素上皮的健康。
鑒于RP在臨床、遺傳及形態(tài)學(xué)上的高度異質(zhì)性,其復(fù)雜程度堪比“眼科領(lǐng)域的不明原因發(fā)熱”。然而,通過(guò)佳學(xué)基因等先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)的基因解碼,我們能夠深入解析疾病背后的基因變異信息,為RP的基因診斷與遺傳咨詢(xún)提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。
表1:基因解碼從結(jié)構(gòu)與功能的角度列出參與RP發(fā)生的致病基因
結(jié)構(gòu)與功能解碼 | 致病基因代碼 |
光傳導(dǎo)信號(hào)系統(tǒng) | R*O, PDE6A, P***B, PDE6G, CNGA1, CNGB1, SAG, GUCA1B |
視覺(jué)循環(huán) | ABCA4, **H12, RBP3, C**P1, RDH11, RLBP1, RDH8, RDH14, DHRS3, D**S1 LRAT, R*R, RPE65 |
纖毛結(jié)構(gòu)和運(yùn)輸 | ARL3, RP2, IFT140, IFT172, BBS1, BBS2, TTC8, ARL6, RPGR, SPATA7 A**L5, ARL2BP, B**1, C2orf71, C8orf37, CLRN1, FAM161A, F**N2, KIZ, M*K, OFD1, P***NT1, RP1, RP1L1, RP2, TOPORS, TULP1, USH2A |
外節(jié)結(jié)構(gòu) | FSCN2, P**H2, R**1, PROM1, RP1, RP1L1 |
光感受器間基質(zhì) | IMPG2, RBP3, EYS |
視網(wǎng)膜代謝 | HK1, I***A, ID**B, PANK2 |
視網(wǎng)膜發(fā)育 | ARHGEF18, C2***71, FAM161A, IFT140, IFT172, OFD1, SEMA4A, SLC7A14, ZNF408, ZNF513 |
視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài) | BEST1, CA4, CERKL, HGSNAT, KLHL7, MERTK, MVK, REEP6 |
基因轉(zhuǎn)錄 | CRX, NEUROD1, NR2E3, NRL, SAMD11 |
RNA剪接 | CWC27, DHX38, PRPF3, PRPF31, PRPF4, PRPF6, PRPF8, RP9, SNRNP200 |
未知 | ADGRA3, EMC1, KIAA1549, PRCD |
大多數(shù)遺傳變異已被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致 RP,并且大多數(shù)遺傳變異僅限于感光細(xì)胞;其中最少見(jiàn)的是發(fā)生在 RPE 細(xì)胞中的變異。各種遺傳模式及其相關(guān)基因如下所述。其中一些基因表現(xiàn)出不止一種遺傳模式。這些基因根據(jù)其對(duì)一種模式的偏好(最有可能遵循)進(jìn)行描述。
表2:與非綜合征性視網(wǎng)膜色表變性致病基因及其遺傳方式相關(guān)的基因
遺傳模式
|
相關(guān)基因 | |
未識(shí)別(僅映射) | 已識(shí)別 | |
ADRP | RP63 | ADIPOR1、ARL3、B**T1、CA4、CRX、F**N2、G**A1B、HK1、IMPDH1、IMPG1、KIF3B、KLHL7、N***3、NRL、PRPF3、PRPF4、P**F6、PRPF8、P***31、PRPH2、R***2、RHO、ROM1、RP1、RP9、R***5、SAG、SEMA4A、S***P200、SPP2、T**ORS |
ARRP | RP22,RP29 | ABCA4、AGBL5、AHR、AR***F18、ARL6、A***BP、B**1、B**2、BEST1、C2orf71、C8orf37、C**KL、C**C1、CLRN1、CNGA1、C**B1、CRB1、CWC27、CYP4V2、D***S、DHX38、EMC1、E*SA、EYS、F**161A、 GPR125、HGSNAT、IDH3B、IFT140、IFT172、I**G2、KIAA1549、KIZ、LRAT、MAK、M***K、MVK、N**2、NEUROD1、N**E3、NRL、PDE6A、PDE6B、PDE6G、P***NT1、PRCD、P**M1、PROS1、RBP3、REEP6、 RGR、RHO、R**P1、 RP1、RP1L1、R**65、SAG、SAMD11、SLC7A14、SPATA7、T**T1、TTC8、TULP1、U**2A、ZNF408、ZNF513 |
XLRP | RP6、RP24、RP34 | OFD1、RP2、R**R, P**H2、ROM1 |
Digenic |
常染色體顯性RP
常染色體顯性RP(ADRP)約占所有RP患者的30%–40%,其中38%包括擾亂剪接模式的基因缺陷。未受控制的剪接可能導(dǎo)致各種人類(lèi)疾病,但其中大部分與ADRP相關(guān)(原因未知)。已確認(rèn)超過(guò)20個(gè)不同基因?qū)е翧DRP,其中只有一些覆蓋了相關(guān)百分比的患者。
引起疾病的基因可分為兩類(lèi):最常見(jiàn)的基因和罕見(jiàn)基因,具體如下。
最常見(jiàn)的基因
視紫紅質(zhì)基因(Rhodopsin gene)
視紫紅質(zhì)(RHO),又稱(chēng)RP4,是首個(gè)被確認(rèn)導(dǎo)致RP的基因。該基因跨越5.5 kb的DNA,由五個(gè)外顯子組成。它編碼一個(gè)含有348個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì),稱(chēng)為視紫紅質(zhì),占視桿外段(ROS)盤(pán)的蛋白質(zhì)含量的90%以上,提供暗適應(yīng)(低光視覺(jué))。它是最研究的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。視紫紅質(zhì)的特征三維結(jié)構(gòu)由七個(gè)跨膜螺旋(TM)組成,具有胞外N-末端和胞內(nèi)C-末端。
RHO變異已知覆蓋了所有ADRP病例的26.5%。在所有RP患者中,有10%的病例由于該RHO基因的遺傳變異而引起。全球RP患者中的熱點(diǎn)位點(diǎn)包括氨基酸位置135、190和347?;虻陌麅?nèi)區(qū)域中的變異與癥狀的嚴(yán)重形式相關(guān)。RHO基因的變異pro347leu導(dǎo)致最嚴(yán)重的RP形式。視紫紅質(zhì)基因的病理變異可根據(jù)其細(xì)胞和生化特征分為七個(gè)不同類(lèi)別。然而,所有這些變異最終導(dǎo)致視桿細(xì)胞的死亡,從而引發(fā)RP。許多變異尚未進(jìn)行詳細(xì)研究并且未分類(lèi)。
在中國(guó)、日本、法國(guó)、意大利、比利時(shí)、西班牙和伊朗ADRP患者中,視紫紅質(zhì)基因的變異比例分別為8.9%–16.7%、11.5%、18.3%、16%、14%、8%–21%和23.8%。
前mRNA加工因子31基因(Pre-mRNA processing factor 31 gene)
前mRNA加工因子(PRPF31)基因位于第19號(hào)染色體上,跨越16.3 kb。該基因的遺傳變異與RP的關(guān)聯(lián)于2001年首次發(fā)現(xiàn)。它編碼6種不同的蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本,其中最常表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本由14個(gè)外顯子組成,13個(gè)編碼,1個(gè)非編碼。這是最大的轉(zhuǎn)錄本,產(chǎn)生一個(gè)由499個(gè)氨基酸組成、分子量為55 kDa的蛋白質(zhì)。PRPF31的功能結(jié)構(gòu)域包括Nop結(jié)構(gòu)域、柔性環(huán)、螺旋卷曲域和頂端。Nop結(jié)構(gòu)域具有U4結(jié)合的特異性,柔性環(huán)保護(hù)RNA免受自由基攻擊。
對(duì)于ADRP來(lái)說(shuō),最常見(jiàn)的剪接因子基因是PRPF31。剪接因子對(duì)視網(wǎng)膜發(fā)育和維持視覺(jué)功能至關(guān)重要。這些因子已被證明在所有類(lèi)型的細(xì)胞中控制剪接過(guò)程,但編碼這些因子的基因中引起疾病的變異僅限于視網(wǎng)膜。PRPF31在視網(wǎng)膜中的高表達(dá)說(shuō)明視網(wǎng)膜對(duì)剪接的重度依賴(lài)。作為U4 snRNP的一部分,PRPF31對(duì)于U4/U6.U5三聚體snRNP的組裝及其穩(wěn)定性至關(guān)重要。遺傳變異導(dǎo)致復(fù)合物(U4/U6.U5三聚體snRNP)的不穩(wěn)定化,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
在PRPF31中已經(jīng)鑒定出了大量的遺傳變異(>100個(gè)),涵蓋了ADRP病例的5%–10%。最常見(jiàn)的變異與外顯子6–10相關(guān)。這些變異的疾病機(jī)制是單倍體不足,這也是導(dǎo)致疾病表型不完全穿透的最顯著特征。觀察到PRPF31蛋白的減少影響了包括RHO、ROM1、FSCN2和GNAT1在內(nèi)的基因的剪接選擇?;颊弑憩F(xiàn)出在30歲之前完全失明。
周?chē)鞍?基因(PRPH2)
周?chē)鞍?基因,亦被稱(chēng)作視網(wǎng)膜變性緩慢(RDS)基因,位于染色體6的p21.1區(qū)域。該基因由三個(gè)外顯子構(gòu)成,跨越了26,395個(gè)堿基對(duì)的DNA序列。其名稱(chēng)“視網(wǎng)膜變性緩慢”源于最初在大鼠中觀察到的視網(wǎng)膜變性現(xiàn)象,這一現(xiàn)象由PRPH2基因的異常所導(dǎo)致。1991年,通過(guò)基因解碼技術(shù),在常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性(ADRP)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)了PRPH2基因的變異,從而確立了它是ADRP的常見(jiàn)致病原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì),約有5%至9%的ADRP患者存在PRPH2基因的缺陷。
當(dāng)PRPH2基因與ROM1基因同時(shí)發(fā)生變異時(shí),還可能引發(fā)雙基因視網(wǎng)膜色素變性(RP)。人類(lèi)PRPH2/RDS基因編碼一種分子量為39千道爾頓(kDa)的糖蛋白,即周?chē)鞍?2或視網(wǎng)膜變性慢蛋白。這種糖蛋白由346個(gè)氨基酸組成,主要存在于視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞這兩種感光細(xì)胞的外節(jié)中。它通過(guò)與視桿外節(jié)膜蛋白(ROM1)形成復(fù)合物,對(duì)視盤(pán)的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行調(diào)控。研究表明,60%至80%的野生型周?chē)鞍?2是維持外節(jié)視盤(pán)穩(wěn)定所必需的。
通過(guò)全外顯子組測(cè)序結(jié)合基因解碼分析技術(shù),視網(wǎng)膜致病基因的鑒定進(jìn)一步揭示了周?chē)鞍?2作為四跨膜蛋白家族成員的特性。其結(jié)構(gòu)包括四個(gè)螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域(M1-M4)和兩個(gè)椎間盤(pán)內(nèi)環(huán)(D1和D2環(huán))。C末端區(qū)域在膜融合過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,這對(duì)于椎間盤(pán)的形態(tài)形成和脫落至關(guān)重要。周?chē)鞍?2以寡聚體(由二聚體組成)的形式進(jìn)一步形成四聚體,這一過(guò)程由D2環(huán)介導(dǎo)。D2環(huán)包含對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要的半胱氨酸殘基,其中Cys150是形成四聚體的先決條件。四聚體的形成對(duì)于蛋白質(zhì)正確靶向新形成的外節(jié)椎間盤(pán)膜至關(guān)重要,它可以形成同型四聚體或與ROM1蛋白形成異型四聚體復(fù)合物。
與數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)基因檢測(cè)相比,基因解碼分析在ADRP疾病的研究中發(fā)現(xiàn),大多數(shù)PRPH2基因的變異集中在D2環(huán)的特定區(qū)域(Lys193至Glu226),且這些變異多為錯(cuò)義突變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,突變的周?chē)鞍?rds會(huì)導(dǎo)致感光細(xì)胞外節(jié)縮短,進(jìn)而引發(fā)外節(jié)視盤(pán)的吞噬作用,最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。目前已知PRPH2基因中存在超過(guò)175種基因突變,這些突變與不同類(lèi)型的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。此外,該基因的遺傳變異還與其他視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良病癥存在關(guān)聯(lián)。
在不同人群中,ADRP患者PRPH2基因變異的發(fā)生率存在差異,如意大利人中為0%,西班牙人為3.9%,北美人為3.5%,日本人為14.1%,美國(guó)人和瑞典人為8%,法國(guó)人為10.3%,而比利時(shí)人為4.7%。這些數(shù)據(jù)反映了PRPH2基因變異在不同遺傳背景下的多樣性和復(fù)雜性。
視網(wǎng)膜色素變性1基因(RP1)
視網(wǎng)膜色素變性1基因(RP1)由四個(gè)外顯子構(gòu)成,然而,僅最后三個(gè)外顯子負(fù)責(zé)編碼蛋白質(zhì)。其中,外顯子4是最大的一個(gè),占據(jù)了蛋白質(zhì)編碼區(qū)的85%。這一基因在1999年首次被發(fā)現(xiàn)與常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性(ADRP)存在關(guān)聯(lián),成為第四個(gè)被確認(rèn)與ADRP相關(guān)的基因。在ADRP病例中,RP1約占5.5%,而在常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性(ARRP)病例中則僅占1%。
RP1基因編碼的蛋白質(zhì)由2156個(gè)氨基酸組成,分子量約為240千道爾頓(kDa),是一種光感受器特異性的微管相關(guān)蛋白。該蛋白質(zhì)最初被稱(chēng)為氧調(diào)節(jié)蛋白-1,但鑒于其在ADRP中的作用,現(xiàn)已更名為視網(wǎng)膜色素變性1蛋白。該蛋白質(zhì)由兩個(gè)關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)域組成:DCX結(jié)構(gòu)域,它使蛋白質(zhì)能夠與微管發(fā)生相互作用;以及BIF結(jié)構(gòu)域,它參與調(diào)節(jié)光感受器的正常形態(tài)發(fā)生。對(duì)于光感受器的存活而言,DCX結(jié)構(gòu)域具有至關(guān)重要的作用。
視網(wǎng)膜色素變性1蛋白定位于光感受器(包括視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞)的軸絲和連接纖毛上,其功能在于調(diào)控其他蛋白質(zhì)從光感受器的內(nèi)節(jié)向外節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)、纖毛結(jié)構(gòu)的維護(hù)以及外節(jié)盤(pán)膜的穩(wěn)定性。
RP1基因既與ADRP(大多數(shù)情況下)相關(guān),也與ARRP(少數(shù)情況下)相關(guān)聯(lián)。值得注意的是,由RP1基因變異誘發(fā)的ARRP疾病癥狀通常比其誘發(fā)的ADRP更為嚴(yán)重。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,導(dǎo)致RP1變異的ADRP通過(guò)顯性負(fù)向機(jī)制發(fā)揮作用。
在RP1基因中,已鑒定出多種類(lèi)型的變異,總計(jì)達(dá)185種,其中147種為截短變異,38種為錯(cuò)義變異。特別是,位于外顯子4中氨基酸位置500至1053的區(qū)域被視為ADRP的變異熱點(diǎn)。根據(jù)這些變異對(duì)RP1功能的影響,可以將它們分為四類(lèi):I類(lèi)變異影響第2和第3外顯子,以功能喪失的方式起作用;II類(lèi)變異位于熱點(diǎn)區(qū)域,包括第4外顯子的氨基酸位置500–1053,這些變異通過(guò)顯性負(fù)效應(yīng)導(dǎo)致ADRP;III類(lèi)變異導(dǎo)致功能喪失,進(jìn)而引發(fā)ARRP,這些變異涵蓋了第4外顯子中氨基酸位置264–499和1054–1751;IV類(lèi)變異則涉及靠近3'端的第4外顯子區(qū)域的變異。
在不同的人群中,RP1基因變異導(dǎo)致ADRP的患病率存在差異。例如,在比利時(shí)、西班牙、意大利、法國(guó)、美國(guó)和英國(guó)人群中,這一比例分別為10.5%、3.5%、5%、5.3%、7.7%以及8%至10%。這些數(shù)據(jù)反映了RP1基因變異在不同遺傳背景下的分布和頻率。
肌苷酸脫氫酶-1基因(IMPDH1)
肌苷酸脫氫酶-1(IMPDH1)是引發(fā)常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性(ADRP)的第五大常見(jiàn)基因,約占美國(guó)和歐洲所有視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例的2.5%,以及ADRP病例的5%至10%。該基因定位于染色體7的q32.1區(qū)域,包含18個(gè)外顯子。其遺傳變異不僅與ADRP(大多數(shù)情況下)相關(guān),還罕見(jiàn)地與萊伯先天性黑蒙癥(LCA)有關(guān)聯(lián)。IMPDH1相關(guān)的RP通常表現(xiàn)為RP的嚴(yán)重形式,具有病情進(jìn)展迅速和發(fā)病年齡早的特點(diǎn)。
IMPDH1基因編碼的蛋白質(zhì)是人類(lèi)體內(nèi)表達(dá)的一種IMPDH同工型,主要在視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞外核層、內(nèi)節(jié)以及突觸末端表達(dá)。這種蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)作為合成黃嘌呤單核苷酸的催化劑,是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成途徑中的一個(gè)關(guān)鍵限速步驟。IMPDH蛋白的催化區(qū)域由一個(gè)a/b桶狀結(jié)構(gòu)(由八條鏈組成)構(gòu)成,該催化區(qū)的兩側(cè)則分布著兩個(gè)胱硫醚β-合成酶重復(fù)序列(CBS結(jié)構(gòu)域)。這些蛋白質(zhì)以同源四聚體的形式存在,能夠與單鏈核酸結(jié)合,并通過(guò)CBS結(jié)構(gòu)域與多核糖體相互作用。這些復(fù)雜的相互作用在細(xì)胞的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及核酸代謝等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。
在人類(lèi)中,IMPDH1的典型異構(gòu)體由514個(gè)氨基酸殘基組成。然而,視網(wǎng)膜中還存在兩種特殊的剪接變體,它們的氨基酸序列長(zhǎng)度分別為546個(gè)和595個(gè)。盡管這些異構(gòu)體在C端區(qū)域具有相似性,但含有595個(gè)氨基酸的異構(gòu)體在N端區(qū)域存在明顯的延伸。
盡管IMPDH1是一種普遍表達(dá)的蛋白質(zhì),但其特定變異卻主要影響視網(wǎng)膜,導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。引發(fā)ADRP的變異通常位于CBS結(jié)構(gòu)域周?chē)?。這些變異并不直接影響同源四聚體的形成或蛋白質(zhì)的催化活性,而是以功能獲得或顯性負(fù)性的方式發(fā)揮作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),這些變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集,進(jìn)而引發(fā)視網(wǎng)膜變性。此外,變異還可能導(dǎo)致鳥(niǎo)嘌呤核苷酸池的大小發(fā)生變化,由于視網(wǎng)膜對(duì)能量的需求極高,因此這種變化對(duì)視網(wǎng)膜尤為不利。
前mRNA加工因子8(PRPF8)基因
前mRNA加工因子8(PRPF8)基因定位于染色體17的p13.3區(qū)域,其基因結(jié)構(gòu)包含43個(gè)外顯子。在眾多的剪接體蛋白中,PRPF8以其高度的保守性和龐大的體型脫穎而出,其分子量達(dá)到了220千道爾頓(kDa),并占據(jù)著剪接體的核心位置。
PRPF8在剪接體的功能中扮演著多重角色,它深度參與U5 snRNP的多種生物學(xué)過(guò)程,包括但不限于識(shí)別RNA的分支區(qū)域和剪接位點(diǎn)、促進(jìn)U4/U6.U5三snRNP的組裝與穩(wěn)定、確保外顯子的正確對(duì)齊,以及激活剪接體的催化核心。特別地,PRPF8中的Jab1/MPN結(jié)構(gòu)域?qū)NRNP200的解旋酶活性具有精細(xì)的調(diào)控作用:整個(gè)結(jié)構(gòu)域能夠刺激這種酶活性,而其C端部分則參與抑制這種活性,從而維持酶活性的平衡。
盡管PRPF8在生物體內(nèi)廣泛表達(dá),但其特定變異卻專(zhuān)一性地導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能障礙。PRPF8介導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素變性(RP)被認(rèn)為是纖毛功能障礙的直接后果。迄今為止,在PRPF8基因中已鑒定出與RP13相關(guān)的22種變異,其中大多數(shù)變異集中在基因的末端外顯子區(qū)域,即Jab1/MPN結(jié)構(gòu)域所在的位置。這些變異可能導(dǎo)致PRPF8的mRNA轉(zhuǎn)錄本逃避非介導(dǎo)的mRNA衰變(NMD)機(jī)制,進(jìn)而使得這些無(wú)功能的變異蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累。這種積累會(huì)擾亂PRPF8的正常水平,最終引發(fā)視網(wǎng)膜功能障礙。
此外,研究還揭示了PRPF8與視網(wǎng)膜健康之間一個(gè)鮮為人知的聯(lián)系:晝夜節(jié)律。在小鼠模型中的實(shí)驗(yàn)表明,PRPF8參與了晝夜節(jié)律的正確調(diào)節(jié)過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)提示我們,晝夜節(jié)律的紊亂可能會(huì)與其他環(huán)境因素(如強(qiáng)光照射、衰老等)相互作用,共同促進(jìn)視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生與發(fā)展。
核受體亞家族 2 E 組成員 3 基因
核受體亞家族 2 組 E 成員 3 ( NR2E3 ) 基因位于 15q23 位置,由 8 個(gè)外顯子組成,跨越 7.7 kb 的 DNA。該基因于 1999 年被發(fā)現(xiàn)。由該基因引起的視網(wǎng)膜疾病包括 ADRP、ARRP、增強(qiáng)型 S 錐綜合征、戈德曼-法夫爾綜合征和聚集性色素性視網(wǎng)膜變性。
該基因編碼一個(gè) 45 kDa 的蛋白質(zhì),有 410 個(gè)氨基酸殘基,是一種光感受器特異性轉(zhuǎn)錄因子,在視桿細(xì)胞的發(fā)育和維持中起著至關(guān)重要的作用。它促進(jìn)視桿特異性基因(如 RHO)轉(zhuǎn)錄,并通過(guò)與CRX、NRL和NR1D1等其他基因結(jié)合來(lái)抑制視錐特異性基因。它具有核受體結(jié)構(gòu),涉及 N 端 A/B 結(jié)構(gòu)域(高度可變)、C 結(jié)構(gòu)域(高度保守,形成 DBD)、D 結(jié)構(gòu)域(最靈活,也稱(chēng)為鉸鏈結(jié)構(gòu)域)和 C 端 E/F 結(jié)構(gòu)域(保守的二級(jí)結(jié)構(gòu),也稱(chēng)為 LBD)。DBD 控制 DNA 結(jié)合和與 CRX 的相互作用。LBD 參與同源二聚化,這是轉(zhuǎn)錄抑制所必需的。
繼RHO中的 P23H 之后,NR2E3中的 G56R是導(dǎo)致 ADRP 的第二大常見(jiàn)變異。該變異分別占西班牙、美國(guó)、歐洲和中國(guó)家庭中所有 ADRP 病例的 1%–2%、3.5%、1.2%、3.4% 和 1.2%。
小核糖核蛋白 U5 亞基 200 (snRNP200) 基因
小核核糖核蛋白 U5 亞基 200 ( snRNP200 ) 基因位于 2q11.2,由 45 個(gè)外顯子組成。剪接體(前 mRNA 剪接機(jī)制)是由蛋白質(zhì)和 RNA 亞基組成的復(fù)合體。它由 U1、U2、U4、U5 和 U6 等 snRNP 組成。snRNP200 基因編碼一種 U5 特異性蛋白質(zhì)(稱(chēng)為 hBrr2,具有 2136 個(gè)氨基酸殘基),該蛋白質(zhì)可催化 U4/U6 的解旋(ATP 依賴(lài)性),這對(duì)于剪接體活化至關(guān)重要。該蛋白質(zhì)具有兩個(gè) DExD/H 盒 ATPase 結(jié)構(gòu)域,每個(gè)結(jié)構(gòu)域后都有一個(gè) Sec63 結(jié)構(gòu)域。密碼子編號(hào) 3260 充當(dāng)變異熱點(diǎn)。視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異熱點(diǎn)與 U4 snRNP 結(jié)合通道相關(guān)。在斑馬魚(yú)模型中,觀察到變異會(huì)影響這種解旋并導(dǎo)致視桿細(xì)胞變性。但致病機(jī)制尚不清楚。
2009 年,snRNP200首次被確認(rèn)為 ADRP 的病因(發(fā)生在兩個(gè)中國(guó)家族中)。其占所有 ADRP 病例的 1.6%。在中國(guó)、西班牙和美國(guó)人群中, snRNP200在 ADRP 中的變異頻率分別為 5.8%、2.3% 和 1.5%。
Kelch 類(lèi)似家庭成員 7 基因
Kelch 樣家族成員 7 ( KLHL7 ) 基因位于染色體 7p15.3 位置。它有 15 個(gè)外顯子。它被發(fā)現(xiàn)與斯堪的納維亞家族中的 ADRP 有關(guān)。 該基因占 ADRP 病例的 1%–2%。
該基因編碼兩種蛋白質(zhì)亞型(分別具有 564 和 586 個(gè)氨基酸殘基),它們具有不同的 5' 外顯子。這兩種亞型都含有三個(gè)功能域:BTB、BACK 和 Kelch。它是 BTB-Kelch 家族的一種蛋白質(zhì),在泛素化中發(fā)揮作用。所編碼蛋白質(zhì)廣泛表達(dá)于視桿細(xì)胞以及其他身體組織,包括心臟、睪丸等。KLHL7 的調(diào)節(jié)表達(dá)對(duì)細(xì)胞存活和體內(nèi)平衡至關(guān)重要。這種蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能尚不十分清楚。在視網(wǎng)膜中,它被認(rèn)為可以穩(wěn)定 E3 連接酶復(fù)合物的形成。其 E3 活性由 BTB 和 BACK 結(jié)構(gòu)域發(fā)揮。BACK 結(jié)構(gòu)域變異會(huì)影響其伴侶活性(在 E3 連接酶和靶底物之間),導(dǎo)致底物在感光細(xì)胞內(nèi)積累和細(xì)胞毒性。
KLHL7基因變異與晚發(fā)型、進(jìn)展緩慢的 ADRP(RP42)有關(guān),也與克里斯波尼綜合征或 1 型冷誘發(fā)出汗綜合征有關(guān)。其表達(dá)改變與帕金森病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞同源框基因
視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞同源框 ( CRX ) 基因位于 19q13.33。它編碼一種含有 299 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì),這是一種同源域轉(zhuǎn)錄因子,對(duì)光感受器具有特異性,并控制其他光感受器特異性基因的表達(dá)。其表達(dá)主要見(jiàn)于光感受器和松果體細(xì)胞。它通過(guò)與其他一些轉(zhuǎn)錄因子 ( NRL 、 RAX和NR2E3 )相互作用,在光感受器的分化和維持中起著至關(guān)重要的作用。該蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有三個(gè)結(jié)構(gòu)域:同源域(與其他視網(wǎng)膜基因的 DNA 結(jié)合)、 WSP 結(jié)構(gòu)域和 OTX 結(jié)構(gòu)域。錯(cuò)義變異僅限于同源域,而具有過(guò)早終止密碼子的移碼變異僅限于 OTX 結(jié)構(gòu)域。兩種類(lèi)型的突變均以顯性負(fù)性方式起作用。遺傳變異與各種形式的 IRD 有關(guān),包括視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良癥、LCA、黃斑變性和 RP。這些疾病的遺傳模式主要是 AD。
前 mRNA 加工因子 3 基因
前 mRNA 加工因子 3 ( PRPF3 ) 基因位于 1q21.2 位置,橫跨 32 kb 的基因組 DNA,具有 16 個(gè)外顯子。它編碼一種具有 683 個(gè)氨基酸和 77 kDa 分子量的蛋白質(zhì),該蛋白質(zhì)位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、中間神經(jīng)元和感光細(xì)胞的細(xì)胞核中,由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成:PWI、PRP3 和 DUF1115。該蛋白質(zhì)與 U6 snRNA 結(jié)合,是 snRNP、U4/U6 的重要組成部分。它還通過(guò)與其他剪接體蛋白(PRPF4 和 PRPF6)相互作用來(lái)調(diào)節(jié) U4/U6.U5 三 snRNP 的穩(wěn)定性。
PRPF3的雜合變異導(dǎo)致 RP18(RP 的早發(fā)形式),占所有 ADRP 病例的 1.5%。首個(gè)導(dǎo)致 ADRP 的PRPF3變異于 2002 年被報(bào)道。目前已鑒定出PRPF3中 RP18 的 10 個(gè)變異。其中,8 個(gè)錯(cuò)義突變聚集在 C 末端結(jié)構(gòu)域(高度保守,是與 U4/U6 snRNA 和其他剪接因子結(jié)合所必需的)。T94M 是全球最常見(jiàn)的變異。它已在各種 ADRP 人群中被發(fā)現(xiàn),包括美國(guó)、丹麥、英國(guó)、日本、韓國(guó)、西班牙和瑞士。
TOP1結(jié)合精氨酸/絲氨酸豐富蛋白,E3泛素連接酶基因
TOP1 結(jié)合精氨酸/絲氨酸富集蛋白,E3 泛素連接酶 ( TOPORS ) 基因位于 9p21 位置,具有三個(gè)外顯子。它跨越 13 kb 的基因組 DNA,編碼名為拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 結(jié)合、精氨酸/絲氨酸富集、E3 泛素蛋白連接酶 6 的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)有 1045 個(gè)氨基酸,已知與 p53 和拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 相互作用。它表現(xiàn)出普遍表達(dá),并在不同類(lèi)型的細(xì)胞中發(fā)揮不同的功能。它位于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的內(nèi)節(jié)。它是感光細(xì)胞感覺(jué)纖毛的組成部分,并調(diào)節(jié)感光細(xì)胞的初級(jí)纖毛依賴(lài)性發(fā)育和功能。
這是一種普遍表達(dá)的基因,但變異只會(huì)導(dǎo)致 ADRP(RP31)。首先, 2007 年發(fā)現(xiàn)了TOPORS中導(dǎo)致 ADRP 的變異(在一個(gè)大型法裔加拿大家族和一個(gè)小型德國(guó)家族中)。已知該變異導(dǎo)致 1%—2% 的 ADRP 病例。報(bào)告的大多數(shù)變異位于最后一個(gè)外顯子上,導(dǎo)致過(guò)早終止密碼子 (PTC),從而逃避 NMD。這些變異通過(guò)單倍體不足機(jī)制起作用。
稀有基因
脂聯(lián)素受體 1 ( ADIPOR1 ) 基因位于 1q32.1,由 11 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)充當(dāng)激素脂聯(lián)素的受體,并調(diào)節(jié)葡萄糖水平和脂肪酸的分解代謝。在視網(wǎng)膜中,ADIPOR1 缺乏會(huì)對(duì)光感受器對(duì)膳食中的二十二碳六烯酸 (DHA) 的吸收產(chǎn)生負(fù)面影響。由于這種 DHA 比例對(duì)于視紫紅質(zhì)的功能至關(guān)重要,ADIPOR1 缺乏會(huì)導(dǎo)致光感受器損傷,并最終導(dǎo)致視力障礙。基因變異可能導(dǎo)致孤立性視網(wǎng)膜色素變性(RP)以及綜合征性 RP。2016 年,在一個(gè)中國(guó)家族中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)導(dǎo)致 ADRP 的ADIPOR1基因變異。
ADP 核糖基化因子類(lèi) GTPase 3 ( ARL3 ) 基因位于 10q24.32,由六個(gè)外顯子組成。它編碼一種 GTPase 蛋白,該蛋白與 RP2 和 UNC119 結(jié)合,屬于 ADP-核糖基化因子 (ARF) 家族。它在蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)焦飧惺芷?OS 中起著重要作用,對(duì)視網(wǎng)膜軸絲形成和纖毛發(fā)生至關(guān)重要。p.Tyr90Cys 是ADIPOR1中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)ADRP 變體。錯(cuò)義變異會(huì)影響蛋白質(zhì)折疊和 GTP 結(jié)合/交換。
視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良蛋白 1 ( BEST1 ) 基因位于 11q12.3,由 14 個(gè)外顯子組成。該基因編碼一種膜蛋白(由 585 個(gè)氨基酸組成),該蛋白可形成同源寡聚體??缒さ鞍卓勺鳛殛庪x子通道發(fā)揮作用,還可調(diào)節(jié) RPE 內(nèi)鈣的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。該基因與五種表型有關(guān):視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥、常染色體隱性視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥、成人型視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥、常染色體顯性玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變和視網(wǎng)膜色素變性。已發(fā)現(xiàn) 200 多種BEST1基因變異,可導(dǎo)致各種形式的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。2009年首次描述了BEST1基因變異與視網(wǎng)膜色素變性(RP)的關(guān)聯(lián)。
碳酸酐酶 ( CA4 ) 基因位于 17q23.1,由 13 個(gè)外顯子組成。這是唯一在視網(wǎng)膜外(脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中)表達(dá)的視網(wǎng)膜色素變性(RP)致病基因。 它維持外層視網(wǎng)膜的 pH 值,這對(duì)于光感受器的正常運(yùn)作至關(guān)重要。
它編碼一種稱(chēng)為碳酸酐酶 IV 的蛋白質(zhì)。它已被確定為 RP(RP17),并且還與青光眼和中風(fēng)有關(guān)。導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的CA4遺傳變異會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤,從而損害CA4向細(xì)胞表面的運(yùn)輸,從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。
肌束蛋白肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白 2,視網(wǎng)膜 ( FSCN2 ) 基因是一種位于 17q25 的光感受器特異性基因,由 9 個(gè)外顯子組成。它編碼一種由 516 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。編碼的蛋白質(zhì)是肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白家族的成員,可調(diào)節(jié)光感受器 OS 的形態(tài)發(fā)生。FSCN2被認(rèn)為是RP17的候選基因。
鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活劑 1B ( GUCA1B ) 基因位于 6p21.1。它編碼一種稱(chēng)為鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活蛋白 (GCAP) 的蛋白質(zhì)。GCAP 參與調(diào)節(jié)感光細(xì)胞的光敏感性,從而參與其光反應(yīng)。目前僅發(fā)現(xiàn)一種GUCA1B基因變異(錯(cuò)義變異 G157R)用于 RP。這種變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)滯留在感光細(xì)胞的 IS 中,最終導(dǎo)致感光細(xì)胞死亡和視網(wǎng)膜變性。
己糖激酶 1 ( HK1 ) 基因位于 10q22.1,由 29 個(gè)外顯子組成。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步。編碼的蛋白質(zhì)普遍表達(dá)并定位于線(xiàn)粒體外膜。HK1 的遺傳變異與四種表型相關(guān):非球形紅細(xì)胞溶血性貧血、Russe 型遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病、RP79 和伴有視力缺陷和腦異常的神經(jīng)發(fā)育障礙。日本患者中發(fā)現(xiàn)了第一例由HK1變異 (E847K) 引起的視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例。這些變異可能會(huì)影響糖酵解或線(xiàn)粒體活性,或兩者兼而有之。
光感受器間基質(zhì)蛋白聚糖 1 (IMPG1) 基因位于 6q14.1,由 17 個(gè)外顯子組成。它編碼一種 150 kDa 的糖蛋白,是視網(wǎng)膜 IPM 的主要成分。它在維持光感受器活力以及神經(jīng)視網(wǎng)膜粘附于 RPE 方面發(fā)揮著重要作用。與 IMPG1 相關(guān)的視網(wǎng)膜缺陷包括 ADRP 和常染色體隱性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥。
驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員 3B ( KIF3B ) 基因位于 20q11.21,共有 9 個(gè)外顯子。它編碼一種稱(chēng)為驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員 3B 的蛋白質(zhì),該蛋白質(zhì)參與有絲分裂/減數(shù)分裂時(shí)的染色體運(yùn)動(dòng)。遺傳變異導(dǎo)致非綜合征性 ADRP (RP89) 和綜合征性 ADRP。借助功能分析,已證明變異會(huì)增加初級(jí)纖毛的長(zhǎng)度并損害視紫紅質(zhì)運(yùn)輸。
神經(jīng)視網(wǎng)膜亮氨酸拉鏈 (NRL) 基因位于 14q11.2-q12,有七個(gè)外顯子。它是第三個(gè)被確定為 ADRP 的基因。它編碼一種轉(zhuǎn)錄因子,該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)視桿特異性基因,因此通過(guò)與 CRX 基因協(xié)調(diào),在決定視桿命運(yùn)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。基因變異可能導(dǎo)致 ADRP 和 ARRP。功能獲得性變異導(dǎo)致 ADRP(早發(fā)性,RP27),而功能喪失性變異已知會(huì)導(dǎo)致 ARRP。所有已知變異都位于 Pro49、Ser50 和 Pro51。
前 mRNA 加工因子 4 ( PRPF4 ) 基因位于 9q32,由 14 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)分子量為 60 kDa,與 PPIH 和 PRPF3 形成復(fù)合物。它是 snRNP 的一部分:U4/U6 和 U4/U6.U5。已知 PRPF4 的兩種變體(錯(cuò)義變體 Arg192His 和Pro315Leu)可導(dǎo)致 RP。
前 mRNA 加工因子 6 ( PRPF6 ) 基因位于 20q13.33,由 21 個(gè)外顯子組成。它編碼一個(gè) 102 kDa 的 U5 snRNP 相關(guān)蛋白,該蛋白在 U4/U6.U5 三 snRNP 的形成中起重要作用,充當(dāng)二 snRNP 和 U5 snRNP 之間的分子橋梁。在PRPF6中,僅發(fā)現(xiàn)了一種變體 (c.2185C>T,Arg729Trp),它會(huì)導(dǎo)致缺陷蛋白在卡哈爾體中積累,從而影響 snRNP 組裝。
視黃醇脫氫酶 12 ( RDH12 ) 基因位于 14q24.1,由 7 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)充當(dāng) NADPH 依賴(lài)性視黃醇還原酶,在感光細(xì)胞中從全反式視黃醇(在運(yùn)輸?shù)?RPE 之前)生成全反式視黃醇。遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 RP、LCA、早發(fā)性視網(wǎng)膜變性和 Stargardt 病。它是所有 LCA 病例中 3.4%–10.5% 的病因。不同種族背景的致病遺傳變異不同。
視網(wǎng)膜外節(jié)膜蛋白 1 ( ROM1 ) 基因位于 11q12.3,由三個(gè)外顯子組成。它是PRPH 2基因的同源物,這兩個(gè)基因?qū)τ?OS 盤(pán)的形態(tài)形成至關(guān)重要(維持盤(pán)的邊緣區(qū)域并調(diào)節(jié)盤(pán)的大?。?。這兩種蛋白質(zhì)都可以同源或異源二聚化以正常運(yùn)作。該基因顯示具有PRPH 2的視網(wǎng)膜色素變性(RP)雙基因遺傳。它充當(dāng)修飾基因,而PRPH 2是其靶標(biāo)。
RP9 前 mRNA 剪接因子基因 ( RP9 )位于 7p14.3,有七個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)稱(chēng)為 RP9 或 PAP1,是一種非 snRNP 剪接因子,可作為 Pim-1 激酶的靶標(biāo)和伙伴。遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 ADRP (RP9) 和同心 RP。
信號(hào)蛋白 4A ( SEMA4A ) 基因位于 1q22,由 18 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種跨膜蛋白,屬于信號(hào)蛋白家族。它在感光細(xì)胞受體的跨膜配體中起著重要作用。它在眼睛和大腦中表達(dá)。遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 ADRP (RP35) 和視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良癥 (CORD)。一些遺傳變異會(huì)影響蛋白質(zhì)定位或 ER 應(yīng)激,而其他遺傳變異則不遵循這種發(fā)病機(jī)制。
分泌性磷蛋白 2 ( SPP2 ) 基因位于 2q37.2,有 10 個(gè)外顯子。該基因在基因組 DNA 上橫跨 27 kb,編碼分泌性磷蛋白(分泌性磷蛋白 2),屬于半胱氨酸超家族。顯性負(fù)變異會(huì)導(dǎo)致光感受器和 RPE 毒性,并最終因蛋白質(zhì)積聚而導(dǎo)致視網(wǎng)膜退化。
常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性
常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性 (ARRP) 占所有視網(wǎng)膜色素變性(RP)患者的 50%–60%,血緣關(guān)系是常染色體隱性遺傳病的主要原因。已知有 40 多個(gè)基因可導(dǎo)致 ARRP,但只有少數(shù)基因?qū)е赂弑壤?。所有其他基因都很罕?jiàn)(≤1% 的病例)。這些基因描述如下。
最普遍的基因
Usherin基因
usherin ( USH2A )基因位于 1q41。該基因橫跨基因組 DNA 的 800 kb,具有 73 個(gè)外顯子(外顯子 71 是耳蝸特異性的)。它是孤立性 ARRP 以及綜合征性 ARRP 中最常見(jiàn)的基因。它是所有 ARRP 病例中 8%–9% 的病因。
它編碼 ??Usherin 蛋白。該蛋白在耳蝸毛細(xì)胞的發(fā)育和光感受器維持中起著重要作用。它在視網(wǎng)膜(光感受器的內(nèi)節(jié))和內(nèi)耳的支持組織中表達(dá)。它有 48 個(gè)結(jié)構(gòu)域,其中 10 個(gè)是層粘連蛋白表皮生長(zhǎng)因子樣 (LE) 結(jié)構(gòu)域,2 個(gè)是層粘連蛋白 G 樣結(jié)構(gòu)域,35 個(gè)是纖連蛋白 III 型 (FN3) 結(jié)構(gòu)域,1 個(gè)是富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域。
可變剪接產(chǎn)生兩種亞型:亞型 a(短)和亞型 b(長(zhǎng))。亞型 a 長(zhǎng) 5 kb,有 21 個(gè)外顯子,編碼 170 kDa 蛋白質(zhì)。亞型 b 長(zhǎng) 15 kb,編碼 600 kDa 蛋白質(zhì)。長(zhǎng)亞型主要在成人視網(wǎng)膜(感光細(xì)胞)中表達(dá)。
基因變異會(huì)導(dǎo)致兩種表型:非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性(RP)和 Usher 綜合征 2a 型。已知USH2A基因有 1100 多種致病變異,包括錯(cuò)義、無(wú)義、剪接、缺失、插入、插入缺失和大型重排。插入變異會(huì)導(dǎo)致最嚴(yán)重的 ARRP 形式,其次是剪接和錯(cuò)義變異。
ATP 結(jié)合盒,亞家族 A,成員 4 基因
ATP結(jié)合盒亞家族 A 成員 4 ( ABCA4 )基因位于 1p22.1,由 50 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)由 2773 個(gè)氨基酸組成。它在感光細(xì)胞的外節(jié)中表達(dá),在清除視覺(jué)周期中間代謝物方面發(fā)揮重要作用。ABCA4 功能障礙會(huì)影響這種清潔功能,導(dǎo)致 RPE 細(xì)胞毒性,最終導(dǎo)致 RPE 和感光細(xì)胞功能障礙。
該基因于 1997 年首次被確定為導(dǎo)致 Stargardt 病的原因。它是波蘭 IRD 的最常見(jiàn)原因。它是導(dǎo)致 Stargardt 病 1 的最常見(jiàn)原因,也是導(dǎo)致 RP、視錐桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良和年齡相關(guān)性黃斑變性的因素。其中,ARRP (RP19) 具有最嚴(yán)重的表型,并且影響兩種類(lèi)型的感光細(xì)胞。在ABCA4中,共計(jì)已鑒定出 1513 種變異??傋儺愔杏?61% 為錯(cuò)義類(lèi)型,而 23% 為截短類(lèi)型。歐洲每個(gè)國(guó)家都有一個(gè)特定的最常見(jiàn)變異,其頻率高于其他國(guó)家;例如荷蘭的 C.768G>T,p.[Leu541Pro;德國(guó)為 Alal038Val],西班牙為 Arg1129Leu,西歐/北歐為 p.[Gly863Ala, Gly863del]。p.(Gly1961Glu) 是ABCA4最常見(jiàn)的致病變異,起源于東非(在 10% 的索馬里人中發(fā)現(xiàn))。然而,由于人口遷移,它已傳播到世界各地。
視網(wǎng)膜色素上皮 65 基因
人類(lèi)視網(wǎng)膜色素上皮 65 ( RPE65 )基因位于 1p31,跨越 20 kb 的 DNA。它由 14 個(gè)外顯子組成,編碼一種由 533 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì),稱(chēng)為視網(wǎng)膜色素上皮特異性 65 kDa 蛋白。該蛋白質(zhì)有兩種形式:一種是膜結(jié)合形式,稱(chēng)為 mRPE65,另一種是可溶形式,稱(chēng)為 sRPE65。它在 RPE 細(xì)胞中表達(dá),用于維生素 A 的代謝。它作為一種酶(異構(gòu)酶),將維生素 A(全反式視黃酯)轉(zhuǎn)化為 11 順式視黃醇,這種 11 順式視黃醇被氧化為視覺(jué)發(fā)色團(tuán)(11 順式視黃醛),這在光感受器的光敏色素形成(驅(qū)動(dòng)光轉(zhuǎn)導(dǎo))中起著至關(guān)重要的作用。該蛋白質(zhì)對(duì)于視錐細(xì)胞視蛋白的正確定位和存活也很重要。
5% 的視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例是由 RPE 細(xì)胞的基因缺陷引起的,而RPE65基因又占了其中的 50%。RPE65變異會(huì)導(dǎo)致光感受器退化,從而導(dǎo)致 RP(主要是 ARRP,很少是 ADRP)和 LCA。RPE65相關(guān)的 IRD 發(fā)病年齡非常早(從出生到五歲),患者在 40 歲時(shí)視力完全喪失(法定失明)。在不同人群中,該基因占視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例的 0.6%–6%,占 LCA 病例的 3%–16%。該基因已發(fā)現(xiàn) 300 多種變異,其中大多數(shù)是點(diǎn)變異。
磷酸二酯酶 6 基因復(fù)合物
磷酸二酯酶 6 基因復(fù)合物 ( PDE6復(fù)合物)是光感受器細(xì)胞質(zhì)中 cGMP 濃度的調(diào)節(jié)劑。它在視覺(jué)光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中起著重要作用。該復(fù)合物由異四聚體組成,在兩種類(lèi)型的光感受器(視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞)中都有兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)抑制亞基。在視桿細(xì)胞中,催化亞基為 α ( PDE6A ) 和 β ( PDE6B ),兩個(gè) γ ( PDE6G ) 亞基充當(dāng)抑制亞基。在視錐細(xì)胞中,兩個(gè) α ( PDE6C ) 亞基形成催化核心,抑制核心由兩個(gè) β ( PDE6H )亞基形成。
視桿細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異會(huì)導(dǎo)致 ARRP,而視錐細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異會(huì)導(dǎo)致全色盲。在所有 ARRP 病例中,8% 是由視桿細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異引起的。但是,僅編碼PDE6A和PDE6B亞基的基因的變異就會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)一部分 ARRP 病例。
在視桿細(xì)胞的視覺(jué)光傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)中,光激發(fā)的視紫紅質(zhì)激活傳導(dǎo)蛋白,進(jìn)而導(dǎo)致 PDE6復(fù)合物抑制亞基的釋放。這導(dǎo)致PDE6復(fù)合物催化亞基 (PDE6α 和 β) 的激活,從而水解 cGMP,導(dǎo)致膜超極化(將光轉(zhuǎn)換成神經(jīng)脈沖)。變異導(dǎo)致視桿光感受器膜陽(yáng)離子通道 (cGMP 門(mén)控) 永久開(kāi)放,允許過(guò)量細(xì)胞外離子進(jìn)入細(xì)胞。所有這些最終導(dǎo)致視桿細(xì)胞凋亡。
磷酸二酯酶 6A 基因
磷酸二酯酶 6A ( PDE6A )基因位于 5q32 位置,橫跨 87kb 的 DNA。它由 22 個(gè)外顯子組成,編碼 860 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。它是第 7 個(gè)被確定為視網(wǎng)膜色素變性(RP)的基因位點(diǎn),占所有患有嚴(yán)重疾病的 ARRP 病例的 4%。 1995 年首次發(fā)現(xiàn)了該基因中導(dǎo)致 ARRP 的變異。
到目前為止,已報(bào)道該基因有 40 個(gè)變異可致病,其中大多數(shù)(65%)為點(diǎn)變異。PDE6A基因占北美所有 ARRP 患者的 3%–4%,而在西班牙、日本和英國(guó)的人群中則發(fā)現(xiàn)了罕見(jiàn)的PDE6A相關(guān)視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例。在巴基斯坦、法國(guó)、德國(guó)和以色列人群中,引起 ARRP 的PDE6A變異的貢獻(xiàn)分別為 2%、2%、1.6% 和 1%。
磷酸二酯酶 6B 基因
磷酸二酯酶 6B ( PDE6B )基因編碼PDE6復(fù)合物的 β 亞基,位于 4p16.3 位置,跨越 45 MB DNA。它由 22 個(gè)外顯子組成,編碼 854 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。它是第一個(gè)被確定為 ARRP 的基因。1993 年首次發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致 ARRP 的變異。它與一種發(fā)病年齡較早的嚴(yán)重視網(wǎng)膜色素變性(RP)有關(guān)。5% 至 8% 的 ARRP 病例是由該基因的遺傳缺陷引起的。
環(huán)核苷酸門(mén)控通道亞基α1基因
環(huán)核苷酸門(mén)控通道亞基 α 1 ( CNGA1 )基因位于 4p12,由 11 個(gè)外顯子組成。它主要在視桿細(xì)胞中表達(dá),并參與視桿細(xì)胞外節(jié)的形成。該基因編碼一種稱(chēng)為環(huán)核苷酸門(mén)控通道亞基 α 1 的蛋白質(zhì)(視桿光感受器跨膜中的 cGMP 結(jié)合通道)。環(huán)核苷酸門(mén)控 (CNG) 通道在光感受器的結(jié)構(gòu)和功能維護(hù)中起著關(guān)鍵作用。該蛋白質(zhì)有四個(gè)功能域:P 螺旋、選擇性過(guò)濾器、C 連接體、環(huán)核苷酸結(jié)合域和 C 末端卷曲螺旋域。
該基因可導(dǎo)致 RP49,這是一種早發(fā)性嚴(yán)重視網(wǎng)膜色素變性(RP)形式。 1995 年首次發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致ARRP 的CNGA1基因遺傳變異。它是全世界 2%–5%視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例的病因(亞洲人群除外)。它在亞洲人群中患病率相對(duì)較高(中國(guó)人口為 7.6%,日本人口為 5.1%),被認(rèn)為是日本患者中最普遍的視網(wǎng)膜色素變性(RP)致病基因。該基因共計(jì)已發(fā)現(xiàn) 39 種變異,其中28種為錯(cuò)義或無(wú)義,10 種為小缺失,1 種為剪接置換。
視網(wǎng)膜色素變性25基因
視網(wǎng)膜色素變性 25 基因( RP25 )位于 6q12。該基因由 46 個(gè)外顯子組成,橫跨 2 MB 的基因組 DNA,是人眼中最大的基因。它在視網(wǎng)膜中大量表達(dá),位于光感受器的外節(jié),在光感受器的形成及其結(jié)構(gòu)完整性(睫狀軸絲的穩(wěn)定性)中起著至關(guān)重要的作用。變異會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重類(lèi)型的 ARRP,發(fā)病年齡較早。
人類(lèi)RP25蛋白也被稱(chēng)為EYS,因?yàn)樗c一種名為果蠅閉眼(間隔制造器)的蛋白質(zhì)具有同源性,后者負(fù)責(zé)昆蟲(chóng)光感受器和眼睛形態(tài)的發(fā)育。該蛋白質(zhì)在 N 端位置有一個(gè)信號(hào)肽,在 C 端有 EGF 樣結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和層粘連蛋白 G 樣結(jié)構(gòu)域,中間散布著 EGF 樣結(jié)構(gòu)域重復(fù)序列。已知該蛋白質(zhì)的四種異構(gòu)體在人類(lèi)視網(wǎng)膜中表達(dá)。異構(gòu)體 1、2、3 和 4 中的氨基酸分別為 3144、619、594 和 3165。
對(duì)于RP25基因來(lái)說(shuō),截短變異是最常見(jiàn)的致病變異。到目前為止,已在RP25基因中鑒定了 449 種變異,其中 219 種變異為點(diǎn)變異,184 種為缺失和插入,39 種為剪接變異,4 種變異為調(diào)節(jié)變異,3 種變異為復(fù)雜重排。大量致病變異位于蛋白質(zhì)的 C 末端區(qū)域附近。西班牙、法國(guó)、英國(guó)、中國(guó)、德國(guó)、韓國(guó)、以色列、荷蘭和北愛(ài)爾蘭的視網(wǎng)膜色素變性(RP)患者中RP25變異的患病率分別為 15.9%、12%、11%、10%、9.1%、7% 和 0%。在日本人中,它是 IRD 的最常見(jiàn)原因。日本視網(wǎng)膜色素變性(RP)患者中 51% 為該類(lèi)型。
Crumbs 細(xì)胞極性復(fù)合物成分 1 基因
crumbs 細(xì)胞極性復(fù)合體成分 1 ( CRB1 )基因位于 1q31.3。它由 12 個(gè)外顯子組成,橫跨 210 kb 的基因組 DNA。它使用替代外顯子并具有 12 個(gè)轉(zhuǎn)錄本。視網(wǎng)膜中表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄本包括 CRB1-A 和 CRB1-B。CRB1-A 由 1406 個(gè)氨基酸組成,具有 EGF 樣結(jié)構(gòu)域 (19) 和層粘連蛋白 G 結(jié)構(gòu)域 (3),以及信號(hào)肽序列。該轉(zhuǎn)錄本在穆勒細(xì)胞中表達(dá),在發(fā)育中的視網(wǎng)膜中占主導(dǎo)地位。CRB1-B 由 1003 個(gè)氨基酸組成。它在感光細(xì)胞中表達(dá),在成人視網(wǎng)膜中占主導(dǎo)地位。
該基因編碼一種名為 Crumbs 同源物 1 (CRB1) 的蛋白質(zhì),該蛋白質(zhì)與 CRB 復(fù)合物相關(guān),在視網(wǎng)膜發(fā)育中起重要作用。編碼的蛋白質(zhì)位于光感受器的內(nèi)節(jié),與果蠅 Crumbs 蛋白相似。它是一種跨膜蛋白,在視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)、功能和發(fā)育中起關(guān)鍵作用。
CRB1相關(guān)疾病包括 RP12、LCA 和黃斑病變。它是西班牙 17% 的 LCA 病例的病因。大多數(shù)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異都是錯(cuò)義類(lèi)型。這些變異會(huì)影響視網(wǎng)膜發(fā)育和光感受器信號(hào)傳導(dǎo)。在CRB1中已鑒定出總共 457 種致病變異(333 種錯(cuò)義/無(wú)義、86 種小插入/缺失、28 種剪接變異、9 種大插入/缺失和 1 種調(diào)節(jié)性替換)。大多數(shù)變異位于外顯子 9(41%)和 727%)中。
神經(jīng)酰胺激酶樣基因
神經(jīng)酰胺激酶樣 (CERKL)基因位于 2q31-32,在基因組 DNA 上橫跨 12 kb,具有 14 個(gè)外顯子。由于可變剪接,該基因表達(dá)復(fù)雜(>20 個(gè)轉(zhuǎn)錄本在各種組織中表達(dá))。已在各種身體組織(腦、腎和肺)中發(fā)現(xiàn)其表達(dá),其中視網(wǎng)膜中的表達(dá)最高(已知在視網(wǎng)膜中表達(dá)四種亞型,分別具有 419、463、532 和 558 個(gè)氨基酸)。該基因主要在感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)。它通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用,并為感光細(xì)胞提供保護(hù),防止其受到氧化應(yīng)激。有研究表明CERKL的基因變異體也在 RPE 中表達(dá),但其在 RPE 細(xì)胞中的功能尚不清楚。
該蛋白與神經(jīng)酰胺激酶有 29% 的相似性。但尚未報(bào)道其具有激酶活性。它由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成:二酰甘油激酶 (DAGK) 結(jié)構(gòu)域、Pleckstrin 同源性 (PH) 結(jié)構(gòu)域和 ATP 結(jié)合結(jié)構(gòu)域。它還包含兩個(gè)信號(hào),即核定位和核輸出。這些信號(hào)參與核-細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸。
該基因已知可導(dǎo)致 ARRP(RP26)和 CORD。該基因首次在患有視網(wǎng)膜色素變性(RP)的西班牙家族中被發(fā)現(xiàn),并被認(rèn)為是西班牙人群中 ARRP 或 CORD 最常見(jiàn)的基因之一。在CERKL中,已鑒定出 39 種IRD變異,其中 p.Arg257Stop 是CERKL最常見(jiàn)的變異。變異會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加,并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。
S抗原視覺(jué)抑制基因
S 抗原視覺(jué)抑制蛋白 ( SAG )基因位于 2q37.1,有 21 個(gè)外顯子,編碼蛋白質(zhì) S-抑制蛋白或 S-抗原,它是光感受器的可溶性蛋白質(zhì),參與光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)脫敏(恢復(fù)期)。
它與 RP47 和 Oguchi 病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。據(jù)報(bào)道,同一家族和同一個(gè)人中同時(shí)存在 Oguchi 病和 RP。已知變異會(huì)導(dǎo)致日本人患 ARRP,導(dǎo)致西班牙裔家庭患 ADRP。遺傳變異 p.Cys147Phe 是西班牙裔群體中 36% ADRP 病例的病因。
稀有基因
粘附G 蛋白偶聯(lián)受體 A3 ( ADGRA3/GPR125 )基因位于 4p15.2,由 21 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是 G 蛋白偶聯(lián)受體。該基因參與 ARRP 的發(fā)病機(jī)制。
AGBL 羧肽酶 5 ( AGBL5 )基因位于 2p23.3,由 18 個(gè)外顯子組成。它編碼一種金屬羧肽酶,可在微管蛋白的翻譯后修飾過(guò)程中催化蛋白質(zhì)去谷氨?;?。該基因參與 RP75 的發(fā)病機(jī)制。
芳烴受體 ( AHR )基因位于 7p21.1,有 11 個(gè)外顯子。它編碼轉(zhuǎn)錄因子,并參與 RP85 的發(fā)病機(jī)制。
Rho/Rac 鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子 18 ( ARHGEF18 )基因位于 19p13.2,有 35 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是緊密連接和粘附連接的組成部分,參與視網(wǎng)膜的發(fā)育和功能。它參與 RP78 的發(fā)病機(jī)制。
ADP核糖基化因子類(lèi) GTPase 6 ( ARL6 )基因位于 3q11.2,有 14 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)屬于 GTP 結(jié)合蛋白的 ARF 家族,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。它與 Bardet-Biedl 綜合征和 RP55 等表型有關(guān)。
ADP 核糖基化因子類(lèi) GTPase 2 結(jié)合蛋白 ( ARL2BP )基因位于 16q13,由六個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種 GTPase,與 ARL2 結(jié)合。它參與纖毛蛋白的運(yùn)輸。已發(fā)現(xiàn) ARRP 的遺傳變異。
Bardet–Biedl 綜合征 1 ( BBS1 )基因位于 11q13.2,有 17 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)在眼睛發(fā)育中發(fā)揮作用。已知遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 ARRP 和 Bardet–Biedl 綜合征。
Bardet-Biedl 綜合征 2 ( BBS2 )基因位于 16q13,有 18 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。遺傳變異導(dǎo)致 Bardet-Biedl 綜合征和 RP74(摩洛哥猶太和阿什肯納茲猶太家族)。
纖毛和鞭毛相關(guān)蛋白 418 ( CFAP418/C8orf37 )基因位于 8q22.1,有六個(gè)外顯子。已知遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 Bardet–Biedl 綜合征 21、視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良癥 16 和 RP64。
氯離子通道 CLIC 樣基因1 ( CLCC1 )位于 1p13.3,有 15 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)可激活氯離子通道活性。已知基因變異可導(dǎo)致 RP32。
clarin-1 ( CLRN1 )基因位于 3q25.1,有六個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)與光感受器突觸有關(guān)。該基因變異導(dǎo)致 RP61 和 Usher 綜合征 III 型。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異。
環(huán)核苷酸門(mén)控通道亞基 β1 ( CNGB1 )基因位于 16q21,由 34 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)離子流入桿狀光感受器外節(jié)。遺傳變異導(dǎo)致 RP45,該病在法國(guó)視網(wǎng)膜色素變性(RP)患者中發(fā)現(xiàn)。
CWC27剪接體相關(guān)環(huán)絲氨酸蛋白酶 ( CWC27 )基因位于 5q12.3,有 19 個(gè)外顯子。該基因編碼一種參與蛋白質(zhì)肽基脯氨酰異構(gòu)化的蛋白質(zhì),已知可導(dǎo)致孤立性及綜合征性 RP。
細(xì)胞色素P450 4V2 ( CYP4V2 )基因位于 4q35.1-q35.2,有 11 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與各種代謝底物的氧化。遺傳變異導(dǎo)致 Bietti 結(jié)晶性角膜視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良和 ARRP,并在亞洲人群中表現(xiàn)出奠基者效應(yīng)。
脫氫甘油二磷酸合酶( DHDDS )基因位于 1p36.11,有 9 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與順式-異戊二烯鏈延長(zhǎng)。該基因參與先天性糖基化障礙、1bb 型、發(fā)育遲緩和癲癇發(fā)作(伴或不伴運(yùn)動(dòng)異常)和 RP59 的發(fā)病機(jī)制。在美國(guó)和以色列家庭中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 RP59 的單一變體。
DEAH (Asp-Glu-Ala-His)盒多肽 38(DHX38)基因位于 16q22.2,由 28 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種 ATPase,可催化剪接過(guò)程的第二步。該基因變異導(dǎo)致 RP84,并已在巴基斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。
ER膜蛋白復(fù)合物亞基 1 ( EMC1 )基因位于 1p36.13,由 24 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是 EMC 的亞基,功能未知。該基因變異導(dǎo)致 ARRP,已在沙特阿拉伯患者中發(fā)現(xiàn)。
內(nèi)硫胺素α基因(ENSA)位于1q21.3,有六個(gè)外顯子。它編碼磺酰脲受體1的內(nèi)源性配體,可調(diào)節(jié)KATP通道。已知遺傳變異會(huì)導(dǎo)致RP。
FAM161 中心體蛋白 A (FAM161 Centrosomal Protein A) 基因位于 2p15,有 11 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與視網(wǎng)膜祖細(xì)胞的發(fā)育。該基因變異導(dǎo)致 RP28,已在印度、以色列、巴勒斯坦和德國(guó)家庭中發(fā)現(xiàn)。
肝素-α-氨基葡萄糖苷 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 ( HGSNAT )基因位于 8p11.21-p11.1,由 20 個(gè)外顯子組成。編碼的酶也稱(chēng)為 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶,參與溶酶體中硫酸肝素的乙?;?。遺傳變異導(dǎo)致 RP73 和 Sanfilippo 綜合征。C. 在 6 名阿什肯納茲猶太和荷蘭家族成員中發(fā)現(xiàn)了 RP73。
異檸檬酸脫氫酶 (NAD(+)) 3 非催化亞基 β ( IDH3B )基因位于 20p13,由 14 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)在克雷布斯循環(huán)中起著關(guān)鍵作用。該基因變異導(dǎo)致 RP46,已在北美和墨西哥患者中發(fā)現(xiàn)。
鞭毛內(nèi)運(yùn)輸 140 ( IFT140 ) 基因位于 16p13.3,有 40 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是鞭毛內(nèi)運(yùn)輸 (IFT) 復(fù)合物 A 的亞基,參與光感受器的初級(jí)纖毛活動(dòng)。該基因變異導(dǎo)致 RP80、隱性 Mainzer-Saldino 綜合征以及隱性 LCA。
鞭毛內(nèi)運(yùn)輸172 ( IFT172 )基因位于 2p23.3,有 52 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是 IFT-B 的一個(gè)亞基,在鞭毛內(nèi)運(yùn)輸中起著關(guān)鍵作用。該基因變異與 Bardet-Biedl 綜合征 20、視網(wǎng)膜色素變性 71 和短肋胸廓發(fā)育不良 10(伴或不伴多指畸形)有關(guān)。
光感受器間基質(zhì)蛋白聚糖-2 ( IMPG2 )基因位于 3q12.3,有 19 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種蛋白聚糖,在組織光感受器間混合物 (IPM) 以正確維護(hù)光感受器的外節(jié)方面起著關(guān)鍵作用?;蜃儺悓?dǎo)致 RP56 和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥、卵黃狀、5。巴基斯坦、荷蘭、意大利和荷蘭患者中已發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性(RP)變異。
KIAA1549基因位于 7q34,有 21 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)可能與視網(wǎng)膜特異性功能有關(guān)。已知遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 RP86。
絆腳石中心體 ( KIZ )蛋白位于 20p11.23,有 15 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)在光感受器的連接纖毛和變異原因 RP69 中發(fā)揮作用。
卵磷脂視黃醇?;D(zhuǎn)移酶( LRAT )基因位于 4q32.1,有四個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)催化視覺(jué)系統(tǒng)中維生素 A 代謝中的酯化步驟。遺傳變異導(dǎo)致 LCA 14 和青少年 RP。
男性生殖細(xì)胞相關(guān)激酶 ( MAK )基因位于 6p24.2,有 20 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種激酶,在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用。遺傳變異導(dǎo)致 RP62,該基因已在荷蘭、意大利、以色列和巴勒斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。
MER 原癌基因酪氨酸激酶 ( MERTK )位于 2q13,有 19 個(gè)外顯子。它編碼一種跨膜蛋白,參與感光細(xì)胞 OS 的循環(huán)。它參與 RP38 的發(fā)病機(jī)制。法羅群島 30% 的視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例是由創(chuàng)始變異引起的。
甲羥戊酸激酶 ( MVK )基因位于 12q24.11,有 13 個(gè)外顯子。遺傳變異與高 IgD 綜合征、甲羥戊酸尿癥、汗孔角化癥 3、多種類(lèi)型和視網(wǎng)膜色素變性(RP)等表型相關(guān)。
NIMA 相關(guān)激酶 2 ( NEK2 )基因位于 1q32.3,有 9 個(gè)外顯子。它編碼一種調(diào)節(jié)有絲分裂的纖毛相關(guān)蛋白。它參與 RP67 的發(fā)病機(jī)制。
神經(jīng)元分化 1 ( NEUROD1 )基因位于 2q31.3,由四個(gè)外顯子組成。該基因編碼一種參與神經(jīng)發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子。遺傳變異會(huì)導(dǎo)致新生兒糖尿病、系統(tǒng)性神經(jīng)系統(tǒng)異常、早發(fā)性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良和 ARRP 綜合征。
光感受器纖毛肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)劑 ( PCARE )基因位于 2p23.2,有兩個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種參與光感受器功能的纖毛和肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白。遺傳變異導(dǎo)致 RP54,并已在瑞士人群中高頻率地在不同人群中被發(fā)現(xiàn)。
磷酸二酯酶 6G ( PDE6G )基因位于 17q25.3,由六個(gè)外顯子組成。它編碼 cGMP 磷酸二酯酶的 g 亞基,該酶是參與光傳導(dǎo)的關(guān)鍵酶復(fù)合物。在一個(gè)阿拉伯以色列家庭中,早發(fā)性 ARRP (RP57) 的剪接位點(diǎn)變體已被鑒定。
蛋白質(zhì)O 連接甘露糖 N-乙酰葡萄糖胺基轉(zhuǎn)移酶 1 (β 1,2-) ( POMGNT1 )基因位于 1p34.1,有 25 個(gè)外顯子。該基因編碼一種跨膜蛋白,介導(dǎo) O-甘露糖基化。它與以下表型有關(guān):肌營(yíng)養(yǎng)不良癥-肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(先天性腦和眼異常),A 型,3;肌營(yíng)養(yǎng)不良癥-肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(先天性智力障礙),B 型,3;肌營(yíng)養(yǎng)不良癥-肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(肢帶型),C 型,3;和 RP76。
進(jìn)行性視桿視錐細(xì)胞變性 ( PRCD )基因位于 17q25.1,有 8 個(gè)外顯子。編碼蛋白質(zhì)的功能尚不清楚,但變異會(huì)導(dǎo)致 RP36。在穆斯林阿拉伯患者中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異。
促視蛋白1 ( PROM1 )基因位于 4p15.32,有 35 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與感光盤(pán)膜的形態(tài)形成。遺傳變異導(dǎo)致各種表型,包括 Stargardt 病 4、視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良 2、視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良 12 和 RP41。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異。
蛋白S(PROS1)基因位于 3q11.1,有 16 個(gè)外顯子。該基因編碼參與抗凝的血漿蛋白,也參與視網(wǎng)膜色素變性(RP)的發(fā)病機(jī)制。
視黃醇結(jié)合蛋白 3 ( RBP3 )基因位于 10q11.22,由四個(gè)外顯子組成。它編碼一種糖蛋白,在感光細(xì)胞和 RPE 之間視黃酸的運(yùn)輸中起著關(guān)鍵作用。基因變異與 RP66(在一個(gè)意大利家族中發(fā)現(xiàn))和高度近視的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。
受體輔助蛋白 6 ( REEP6 )基因位于 19p13.3,有 6 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié) ER 的結(jié)構(gòu),并參與 RP77 的發(fā)病機(jī)制。
視網(wǎng)膜G 蛋白偶聯(lián)受體 ( RGR )基因位于 10q23.1,有 9 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與異構(gòu)化(從全反式視網(wǎng)膜到 11-順式視網(wǎng)膜)。遺傳變異導(dǎo)致 RP44 和脈絡(luò)膜硬化的發(fā)病機(jī)制。
視黃醛結(jié)合蛋白 1 ( RLBP1 )基因位于 15q26.1,由 9 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是水溶性的,是視覺(jué)周期的功能成分。該基因變異與波斯尼亞視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重 RP、白點(diǎn)狀眼底和白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎有關(guān)。
RP1樣1 ( RP1L1 )基因位于 8p23.1,有四個(gè)外顯子。它編碼一種參與微管聚合的視網(wǎng)膜特異性蛋白質(zhì)。已知該基因變異會(huì)導(dǎo)致隱匿性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良和 RP88。
含有 11 個(gè)不育 α 基序結(jié)構(gòu)域的基因 ( SAMD11 )位于1p36.33,有 15 個(gè)外顯子,已知可導(dǎo)致 RP。
溶質(zhì)載體家族7 成員 14 ( SLC7A14 )基因位于 3q26.2,有 8 個(gè)外顯子。該基因編碼一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,參與溶酶體對(duì)陽(yáng)離子氨基酸的吸收。在中國(guó) RP68 患者中發(fā)現(xiàn)了該基因變異。
精子發(fā)生相關(guān)基因7 ( SPATA7 )位于 14q31.3,有 16 個(gè)外顯子。該基因變異導(dǎo)致 LCA、RP、青少年視網(wǎng)膜色素變性(RP)和 CORD。在葡萄牙和法裔加拿大患者中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異。
tRNA核苷酸轉(zhuǎn)移酶 1 ( TRNT1 ) 基因位于 3p26.2,由 11 個(gè)外顯子組成。它編碼一種 CCA 添加酶。該遺傳變異會(huì)導(dǎo)致鐵粒幼細(xì)胞性貧血伴免疫缺陷、發(fā)燒和發(fā)育遲緩 (SIFD)、伴有視網(wǎng)膜色素變性(RP)的 SIFD 以及無(wú)綜合征 RP。
四肽重復(fù)域 8 ( TTC8 )基因位于 14q31.3,有 18 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與纖毛的形成?;蜃儺悓?dǎo)致 RP51 和 BBS8。在北印度和巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異。
TUB樣蛋白 1 ( TULP1 )基因位于 6p21.31,有 15 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與感光細(xì)胞的生理學(xué)(蛋白質(zhì)運(yùn)輸)。遺傳變異導(dǎo)致 LCA 和 RP14。
鋅指蛋白 408 ( ZNF408 )基因位于 11p11.2,有 5 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是參與視網(wǎng)膜血管生成的鋅指轉(zhuǎn)錄因子的成員。該基因變異導(dǎo)致滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變 6 和 RP72。在西班牙家族中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異。
鋅指蛋白513 ( ZNF513 )基因位于 2p23.3,有五個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)作為視網(wǎng)膜發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性(RP)的變異。
X連鎖視網(wǎng)膜色素變性
X 連鎖視網(wǎng)膜色素變性 (XLRP) 是視網(wǎng)膜色素變性(RP)中最嚴(yán)重的類(lèi)型,癥狀發(fā)展非常快(30 或 40 歲即達(dá)到法定失明)。XLRP 占所有視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例的 10%–15%,發(fā)病率為 1:25,000 人。RP 癥狀發(fā)作較早(10 歲左右)。已定位 XLRP 的 6 個(gè)基因,其中僅 3 個(gè)基因已鑒定,另外 3 個(gè)尚未鑒定。已鑒定的基因包括RPGR、RP2和OFD1。RPGR和RP2是主要基因,占 85%–95% 的 XLRP 病例。
視網(wǎng)膜色素變性 GTPase 調(diào)節(jié)基因
視網(wǎng)膜色素變性 GTP 酶調(diào)節(jié)基因 ( RPGR ) 是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的 XLRP 基因(于 1996 年)。該基因位于 Xp11.4 位置。RPGR與 80% 的 XLRP 病例、10%–20% 的家族性視網(wǎng)膜色素變性(RP)病例以及 12%–15% 的所有散發(fā)性病例有關(guān)。它由 22個(gè)外顯子組成,可編碼 RPGR 蛋白。該蛋白參與微管組織和纖毛蛋白運(yùn)輸。
其中,已知 10 種不同的 RPGR 蛋白同工型,其中只有兩種是主要同工型:RPGR ex1-19和 RPGR ORF15。 兩種同工型的 N 末端均編碼染色體凝聚 1 樣結(jié)構(gòu)域或 RCC1 樣結(jié)構(gòu)域 (RLD) 的調(diào)節(jié)因子。RPGR ex1-19同工型也稱(chēng)為組成型同工型,包括從 1 到 19 的所有外顯子。它編碼一種在整個(gè)身體中表達(dá)的 815 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。它在初級(jí)纖毛的軸絲中表達(dá)。RPGR ORF15同工型是視網(wǎng)膜特異性的,在連接纖毛的光感受器中表達(dá)。它編碼一種 1152 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。該同工型的末端外顯子含有富含嘌呤的序列。該序列的重復(fù)性使其容易發(fā)生變化。大多數(shù) ORF15 變體表現(xiàn)出蛋白質(zhì)的過(guò)早截短。組成型異構(gòu)體在早期眼睛發(fā)育中起著重要作用,而視網(wǎng)膜特異性異構(gòu)體在成熟視網(wǎng)膜中發(fā)揮作用。 在小鼠模型中,已經(jīng)顯示這兩種主要異構(gòu)體的微調(diào)對(duì)于 RPGR 蛋白的正常運(yùn)作至關(guān)重要。
已知RPGR的 500 多種遺傳變異與各種視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān),其中大多數(shù)是移碼變異和無(wú)義變異,而 10% 的變異是剪接位點(diǎn)變異。RPGR的變異會(huì)影響蛋白質(zhì)運(yùn)輸,因此也會(huì)對(duì)光感受器的功能和存活產(chǎn)生不利影響。
視網(wǎng)膜色素變性2基因
已鑒定出的第二個(gè) XLRP 基因是視網(wǎng)膜色素變性 2 (RP2)。 該基因于 1998 年通過(guò)連鎖分析鑒定出來(lái)。該基因位于 Xp11.3 位置,橫跨 1 kb 的 DNA。它由五個(gè)外顯子組成,編碼一個(gè) 350 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)在感光細(xì)胞 RPE 的質(zhì)膜以及視網(wǎng)膜的許多其他細(xì)胞中表達(dá)。它有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域:朝向 N 端的微管蛋白折疊輔因子 C 樣結(jié)構(gòu)域 (TBCC 結(jié)構(gòu)域) 和朝向 C 端的核苷二磷酸激酶樣結(jié)構(gòu)域 (NDPK)。在感光細(xì)胞中,它顯示出對(duì) Arf 樣 3(Arl3,一種小 G 蛋白)的 GTP 酶活化功能,并通過(guò)其 N 端區(qū)域與其結(jié)合。這兩種蛋白質(zhì)在連接纖毛處的組裝對(duì)膜蛋白(GRK1、PDE6 和傳導(dǎo)蛋白)和纖毛蛋白(包括磷酸二酯酶、腎囊蛋白 3 和驅(qū)動(dòng)蛋白)向感光細(xì)胞外節(jié)的運(yùn)輸起著至關(guān)重要的作用。小鼠模型已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。
在 RP2 疾病病例中觀察到嚴(yán)重癥狀、發(fā)病年齡早、進(jìn)展速度快以及早期黃斑變性。與女性相比,男性受到的影響更為嚴(yán)重,并在 40 歲時(shí)成為法定盲人。
蛋白質(zhì)的普遍表達(dá)無(wú)法解釋為何變異只對(duì)感光細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。這可能是由于感光細(xì)胞的代謝活性高,因此需要不間斷的蛋白質(zhì)從內(nèi)臟到外臟的運(yùn)輸。在該基因中,已知有 133 種變異會(huì)導(dǎo)致該疾病。其中,43 種變異是錯(cuò)義的,15 種是剪接位點(diǎn)變異,14 種是無(wú)義變異,50 種是插入/缺失或其他類(lèi)型的變異。TBCC 結(jié)構(gòu)域被稱(chēng)為變異熱點(diǎn)。大多數(shù)變異已在第 2 個(gè)外顯子中描述。超過(guò) 50% 的RP2變異通過(guò)不穩(wěn)定和最終降解蛋白質(zhì)導(dǎo)致疾病。
OFD1 中心粒和中心粒衛(wèi)星蛋白 ( OFD1 )基因位于 Xp22.2,有 27 個(gè)外顯子。該基因編碼一種參與調(diào)節(jié)纖毛發(fā)生和神經(jīng)保護(hù)的蛋白質(zhì)。它參與了 Joubert 綜合征、口面指綜合征和 RP23 的發(fā)病機(jī)制。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)