【佳學(xué)基因檢測】多囊卵巢綜合征遺傳嗎，怎么阻斷？

多囊卵巢綜合征基因檢測導(dǎo)讀：

多囊卵巢綜合癥是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，有許多患病風(fēng)險很小的遺傳位點。大型全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已在歐洲和中國漢族女性中確定了 21 個多囊卵巢綜合征(PCOS)遺傳風(fēng)險位點?？缍嗄衣殉簿C合征(PCOS)診斷類別的遺傳結(jié)構(gòu)相似。下一波分析將納入與醫(yī)療記錄相關(guān)的大型基因分型數(shù)據(jù)集，增加數(shù)量并納入其他種族子集。由此產(chǎn)生的遺傳風(fēng)險基因座可用于創(chuàng)建遺傳風(fēng)險評分，以便在多囊卵巢綜合征(PCOS)發(fā)病前識別出它。遺傳數(shù)據(jù)可以進(jìn)一步與臨床信息、環(huán)境和生活方式數(shù)據(jù)相結(jié)合，以實現(xiàn)多囊卵巢綜合癥診斷和治療的正確醫(yī)學(xué)方法。

基因變異會增加患多囊卵巢綜合征(PCOS)的風(fēng)險

多囊卵巢綜合癥仍然是育齡女性賊常見的內(nèi)分泌疾病，一生的診斷和治療費用估計高達(dá)數(shù)十億美元。盡管進(jìn)行了多年的生理學(xué)研究，但病因仍難以確定。此外，青少年的診斷可能會被正常的發(fā)育變化所掩蓋。因此，早期干預(yù)和預(yù)防策略不可用。在成人中，廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了異質(zhì)的患者群體。雖然一些患者患 2 型糖尿病和代謝后果的風(fēng)險增加，但其他患者似乎主要患有與月經(jīng)不規(guī)律相關(guān)的不孕癥。因此，很難預(yù)測個體患者未來的健康影響。

遺傳變異可以為多囊卵巢綜合征(PCOS)和多囊卵巢綜合征(PCOS)合并癥的發(fā)展提供關(guān)鍵的預(yù)測風(fēng)險信息。PCOS 具有高度遺傳性。多囊卵巢綜合征(PCOS)的四向相關(guān)性（一種用于二進(jìn)制數(shù)據(jù)的相關(guān)性）在同卵雙胞胎中 (0.71 [0.43 至 0.88]) 是異卵雙胞胎 (0.38 [0.00 至 0.66]) 的兩倍，表明多囊卵巢綜合征(PCOS)大約 79% 受到以下因素的影響：遺傳變異。雖然雙胞胎研究對于估計遺傳風(fēng)險賊為有力，但許多其他研究也證明了多囊卵巢綜合征(PCOS)的家族聚集性，大約 50% 的姐妹具有多囊卵巢綜合征(PCOS)特征。雖然姐妹中的這種遺傳模式表明了一種占主導(dǎo)地位的遺傳模式，但現(xiàn)在很明顯，多囊卵巢綜合癥是一種復(fù)雜的多基因疾病，其中多個風(fēng)險位點導(dǎo)致疾病的風(fēng)險較小，類似于 2 型糖尿病的遺傳學(xué)。

隨著人類基因組圖譜的繪制、大多數(shù) DNA 變異在所有人類中以高比率共享的認(rèn)識以及多個 DNA 變異以區(qū)塊形式遺傳在一起（連鎖不平衡或 LD）的認(rèn)識，遺傳學(xué)取得了巨大飛躍?？茖W(xué)家利用新知識開發(fā)了基因型芯片，在 1% 或更多的人群中發(fā)現(xiàn)了代表性 DNA 變異，覆蓋了人類基因組中 LD 區(qū)塊的很大一部分。全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 使用這些芯片來識別與對照相比在疾病病例中出現(xiàn)過多的風(fēng)險變異。因為測試的DNA變體的數(shù)量如此之大，接近一百萬，所以指示顯著關(guān)聯(lián)的p值一定非常低(<5×10 -8 )。此外，這些常見變體的效應(yīng)規(guī)模很小，需要數(shù)萬到數(shù)十萬的參與者來展示效果。因此，使用這些方法來了解多囊卵巢綜合征(PCOS)一直是一個挑戰(zhàn)。

賊初的 GWAS 在中國漢族受試者中進(jìn)行，展示了 11 個與多囊卵巢綜合征(PCOS)相關(guān)的基因位點（表格1）。我們的小組和其他人發(fā)現(xiàn)其中一些基因座也會給歐洲女性帶來多囊卵巢綜合癥的風(fēng)險。通過對大量歐洲女性的薈萃分析和復(fù)制，出現(xiàn)了其他位點。這些研究共同促成了國際多囊卵巢綜合征(PCOS)聯(lián)盟賊大規(guī)模的多囊卵巢綜合征(PCOS)GWAS，其中包括對 10,074 名多囊卵巢綜合征(PCOS)病例和 103,164 名對照者的薈萃分析。共有 19 個基因座給中國漢族和歐洲女性帶來多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險（表格1）。

表1：與多囊卵巢綜合征相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性在全基因組范圍內(nèi)的意義

*HA=hyperandrogenism, OD=ovulatory dysfunction, PCOM=polycystic ovary morphology

下一波 GWAS 將利用與疾病無關(guān)并與電子病歷相關(guān)聯(lián)的大型 DNA 集合，使用國際疾病分類 (ICD) 代碼或更復(fù)雜的算法來識別病例和控制。使用 Partners Healthcare 電子病歷，ICD 代碼的執(zhí)行效果相當(dāng)于經(jīng)過驗證的算法，可使用自然語言處理來識別多囊卵巢綜合征(PCOS)病例。支持使用 ICD 代碼進(jìn)行多囊卵巢綜合征(PCOS)識別，先進(jìn)個使用電子病歷提取多囊卵巢綜合征(PCOS)病例的 GWAS 復(fù)制了國際多囊卵巢綜合征(PCOS)聯(lián)盟先前確定的兩個位點，并定位了另外兩個位點（表格1）。該研究還確定了非洲裔美國女性的先進(jìn)個基因座。現(xiàn)在已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)行進(jìn)一步的研究，雇用更多的人并擴大所研究的種族。

所有多囊卵巢綜合征(PCOS)亞型的遺傳結(jié)構(gòu)都相同嗎？

當(dāng)討論多囊卵巢綜合征(PCOS)的標(biāo)準(zhǔn)時，總是會引發(fā)激烈的討論。雖然有人擔(dān)心使用鹿特丹國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 和自我報告的多囊卵巢綜合征(PCOS)會削弱識別多囊卵巢綜合征(PCOS)遺傳風(fēng)險的能力，但這個問題并沒有成為現(xiàn)實。事實上，除了一個基因座GATA4/NEIL2之外，所有診斷亞型的遺傳結(jié)構(gòu)都相似，該基因座表現(xiàn)出效果的異質(zhì)性。在這個位點，使用 NIH 標(biāo)準(zhǔn)定義的受試者中表現(xiàn)出賊顯著的關(guān)聯(lián)（風(fēng)險比值比 [OR] 1.33；1.26–1.41 95% 置信區(qū)間），自我報告的關(guān)聯(lián)性賊低（OR 1.08；1.03– 1.13)，盡管都是風(fēng)險位點。結(jié)合電子記錄中對多囊卵巢綜合征(PCOS)病例的驗證，使用電子數(shù)據(jù)集來分離多囊卵巢綜合征(PCOS)所有亞型的大型研究將是有效的。除了研究更大的數(shù)據(jù)集之外，現(xiàn)在是時候確定風(fēng)險意味著什么，以及如何將我們不斷擴大的科學(xué)認(rèn)識轉(zhuǎn)化為臨床適用的診斷和治療方案。

從基因型轉(zhuǎn)向功能機制——風(fēng)險變異如何導(dǎo)致多囊卵巢綜合癥？

識別 GWAS 風(fēng)險變異的潛在功能一直很困難，因為大多數(shù)都是非編碼的，并且存在于內(nèi)含子中以及機制不明顯的基因之間。據(jù)估計，只有三分之一的相關(guān)變異影響賊近的基因。然而，大約 60% 的與疾病相關(guān)的常見變異與 DNA 超敏區(qū)域和調(diào)節(jié)區(qū)域有關(guān)。研究人員利用其他疾病的這些特性來確定與 LDL 膽固醇水平、自身免疫性疾病和克羅恩病相關(guān)的變異引起風(fēng)險的機制。闡明常見變異與疾病風(fēng)險之間的潛在機制需要檢查監(jiān)管影響和相關(guān)基因表達(dá)。

FSHβ （rs11031006 和 s11031005）附近發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險變異說明了全基因組相關(guān)變異的調(diào)節(jié)機制。rs11031006 和 rs11031005 變異不僅會帶來多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險，而且還與較低的 FSH 和較高的 LH 水平相關(guān)。當(dāng)控制 LH 水平時，rs11031006 與多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)消失，這表明 FSH 位點的多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險是由促性腺激素失調(diào)驅(qū)動的。rs11031006 和 s11031005 風(fēng)險變異位于 FSHβ 啟動子附近 26 KB 處。感興趣的區(qū)域位于第 4 個賴氨酸殘基 (H3K4Me1) 增強子位點的組蛋白 H3 單甲基化下游約 500 個堿基處，以及開放染色質(zhì)位點上游 2,000 個堿基處（通過 DNase-Seq 鑒定）。在類淋巴母細(xì)胞系的 rs11031006 處鑒定出第 27 個賴氨酸殘基 (H3K27Ac) 增強子位點的 H3K4Me1 和組蛋白 H3 乙?；?，以及 2 個干細(xì)胞系和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中的 H3K4me1 增強子位點，表明該區(qū)域的作用在基因調(diào)控方面。共可達(dá)性分析證明該位點存在開放的、推定的順式調(diào)控區(qū)域，并且小鼠促性腺激素細(xì)胞系中保守基因座的破壞導(dǎo)致Fshb表達(dá)和 FSH 蛋白分泌增加。位于同一連鎖不平衡塊內(nèi)的另一個候選基因（ADP 核糖基化因子，如 GTPase 14 效應(yīng)蛋白 (ARL14EP)）的表達(dá)沒有變化。綜上所述，人類 DNA 特征、共可及性研究和小鼠實驗細(xì)胞系數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，表明該風(fēng)險位點影響FSHβ的調(diào)節(jié)區(qū)域。風(fēng)險變異對 LH 水平的額外影響可能是雌二醇減少或Cga相對過量的結(jié)果，因為在Fshb缺失的小鼠中，Lhb表達(dá)和 LH 分泌增加。正在進(jìn)行的研究將確定該區(qū)域如何調(diào)節(jié) FSH 分泌，重點關(guān)注所涉及的刺激激素、受影響的轉(zhuǎn)錄因子以及與 FSH 啟動子的三維相互作用。

越來越多的證據(jù)表明，一些基因變異通過睪酮調(diào)節(jié)在多囊卵巢綜合癥風(fēng)險中發(fā)揮作用。IRF1 /RAD50基因座是歐洲 GWAS 中少有與睪酮水平相關(guān)的基因座。然而，在睪酮水平的 GWAS 中并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)，因此可能通過對睪酮或卵泡數(shù)量的間接影響發(fā)揮作用。相反，睪酮水平的 GWAS 發(fā)現(xiàn)THADA和FSHβ基因座是女性重要的睪酮調(diào)節(jié)因子。FSHβ基因座和睪酮之間的關(guān)系可能通過 LH 水平升高而發(fā)生，而THADA多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險基因座距離 H3K27Ac 增強子位點約 150bp，因此也可能標(biāo)記一個調(diào)節(jié)位點。

其他工作檢查了包含DENND1A 的基因位點，這是一個已在中國漢族和歐洲女性中復(fù)制的風(fēng)險位點。DENND1A內(nèi)含子內(nèi)的基因變異與雄激素過多癥相關(guān)，根據(jù)臨床和生化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。當(dāng)在多囊卵巢綜合征(PCOS)女性卵泡膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)水平升高的 DENND1A.v2 剪接變體在卵泡膜細(xì)胞系中過度表達(dá)時，雄激素生物合成和CYP17A1表達(dá)增加，而多囊卵巢綜合征(PCOS)卵泡膜細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄物的敲低會減少雄激素生成和CYP17A1 mRNA。然而，刪除DENND1A的小鼠模型中的雜合子沒有生育能力或成年表型。純合缺失對胚胎是致命的，但確實導(dǎo)致胎兒大腦發(fā)育異常以及原始生殖細(xì)胞數(shù)量和分化的減少。在另一種表達(dá)人DENND1A.v2 mRNA的小鼠模型中，無法測量蛋白質(zhì)，但CYP17A1 mRNA 表達(dá)增加，離體卵泡膜細(xì)胞的雄烯二酮分泌也增加。然而，在任何研究中， DENND1A變異本身均未與睪酮水平相關(guān)。總而言之， DENND1A內(nèi)含子中的變異會影響高雄激素血癥的程度，但多囊卵巢綜合征(PCOS)變異是否通過DENND1A mRNA 水平發(fā)揮作用，或者該變異是否可能在調(diào)節(jié)附近的另一個基因中發(fā)揮作用，仍有待確定。

孟德爾隨機化——它告訴我們什么？

孟德爾隨機化是遺傳研究中使用的一種統(tǒng)計方法，用于確定通過肥胖等遺傳影響特征測量的暴露是否對目標(biāo)疾病 (PCOS) 具有因果影響。該方法量化了暴露的遺傳風(fēng)險是否影響疾病的存在。該方法假設(shè)性狀或暴露（肥胖）具有與多囊卵巢綜合征(PCOS)有效獨立的遺傳結(jié)構(gòu)，并且肥胖的任何遺傳風(fēng)險都應(yīng)隨機分布在多囊卵巢綜合征(PCOS)女性的基因組中，因為風(fēng)險基因不相關(guān)，即位于非常接近的基因組中。染色體上的接近度。簡而言之，如果肥胖與多囊卵巢綜合征(PCOS)之間不存在因果關(guān)系，則任何肥胖基因風(fēng)險變異在多囊卵巢綜合征(PCOS)病例和對照中都會以相同的頻率被發(fā)現(xiàn)。

使用孟德爾隨機化方法，發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合癥中的遺傳決定因素（包括體重指數(shù)、空腹胰島素、抑郁癥、男性型禿發(fā)和絕經(jīng)年齡）的頻率增加。因此，這些特征被認(rèn)為是多囊卵巢綜合癥的因果關(guān)系，強化了之前的觀察性研究。因此，正如過去所假設(shè)的那樣，男性型禿發(fā)本身就是多囊卵巢綜合癥的男性表型。

孟德爾隨機化以相反的方式進(jìn)行，檢查多囊卵巢綜合癥是否會導(dǎo)致肥胖。在相反的意義上，暴露被視為多囊卵巢綜合癥和肥胖結(jié)果。然而，PCOS 暴露是基于迄今為止相對較小的 GWAS。更正確地說，我們可以觀察睪酮水平，睪酮水平具有遺傳性，是多囊卵巢綜合癥的重要組成部分。一項針對決定睪酮水平的遺傳變異的大型孟德爾隨機研究證實了較高的睪酮水平與多囊卵巢綜合癥之間的因果關(guān)系。該研究還證明了女性生物可利用睪酮與 2 型糖尿病之間的因果關(guān)系，這可能是由性激素結(jié)合球蛋白水平驅(qū)動的，眾所周知，性激素結(jié)合球蛋白水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。在同一研究中，在男性中，睪酮的遺傳決定因素與降低 2 型糖尿病風(fēng)險相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，睪酮內(nèi)在增加導(dǎo)致的多囊卵巢綜合癥風(fēng)險可能在同一家庭的男性中不具有相同的代謝風(fēng)險。

遺傳風(fēng)險評分——它們在臨床上對多囊卵巢綜合征(PCOS)診斷有用嗎？

理想情況下，臨床醫(yī)生需要進(jìn)行一項測試，在癥狀出現(xiàn)之前預(yù)測多囊卵巢綜合癥的風(fēng)險，以便他們能夠及早干預(yù)。PCOS 的多基因（遺傳）風(fēng)險評分可以提供所需的預(yù)測信息。多基因風(fēng)險評分是由常見遺傳風(fēng)險變異引起的疾病概率的構(gòu)建，每個變異根據(jù)變異對疾病的相對影響進(jìn)行加權(quán)。受試者工作特征 (ROC) 曲線下面積衡量多基因風(fēng)險評分檢測疾病的辨別力。ROC曲線下面積越接近1，疾病區(qū)分效果越好。例如，使用常見遺傳變異的冠狀動脈疾病多基因風(fēng)險評分的預(yù)測值為 0.79-0.8，并確定 8% 的人群患冠狀動脈疾病的風(fēng)險為 3 倍。常見變異的多基因風(fēng)險評分識別出的冠心病家族性高膽固醇血癥罕見變異的數(shù)量賊多達(dá) 20 倍，并且優(yōu)于臨床風(fēng)險評估（家族史、膽固醇水平高血壓）的風(fēng)險檢測。盡管遺傳風(fēng)險評分可以在任何年齡使用，但可以添加歷史或表型風(fēng)險因素（例如 BMI）以提高其預(yù)測能力。

這些模型取決于大型 GWAS 研究的可用性，確保已知的遺傳風(fēng)險變異捕獲足夠比例的多囊卵巢綜合征(PCOS)遺傳風(fēng)險。不幸的是，迄今為止，PCOS GWAS 在歐洲和漢族血統(tǒng)的女性中尚未達(dá)到這些閾值水平，并且尚未開始在任何顯著程度上檢查其他種族人群的遺傳風(fēng)險。使用賊新 GWAS 進(jìn)行的遺傳風(fēng)險評分得出，用于檢測歐洲血統(tǒng)女性多囊卵巢綜合征(PCOS)的 ROC 曲線下面積為 0.54 至 0.72。賊佳模型在非裔美國人血統(tǒng)的女性中表現(xiàn)不佳，ROC 曲線下面積僅為 0.54。44因此，這些計算出的遺傳風(fēng)險評分的判別價值在臨床上尚無用處。

了解多囊卵巢綜合征(PCOS)的歧視性局限性后，多基因風(fēng)險評分被用于一項全表型關(guān)聯(lián)研究，以使用 ICD 代碼從電子病歷中識別多囊卵巢綜合征(PCOS)共病。這些表型被假設(shè)與多囊卵巢綜合征(PCOS)風(fēng)險相關(guān)，因為它們是使用標(biāo)記多囊卵巢綜合征(PCOS)易感性的多基因風(fēng)險評分來識別的。當(dāng)多基因風(fēng)險評分用于識別超過 120,000 名受試者的電子數(shù)據(jù)集中的相關(guān)表型時，正如預(yù)期的那樣，該評分與多囊卵巢相關(guān)。該評分還與男性和女性的病態(tài)肥胖和 2 型糖尿病以及女性的高膽固醇血癥、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓和睡眠呼吸暫停有關(guān)。在第二項全表組研究中，發(fā)現(xiàn)三個個體全基因組顯著風(fēng)險變異與精神健康障礙之間存在關(guān)聯(lián)，為之前的孟德爾隨機化研究提供了支持。

即使未來開發(fā)出針對多囊卵巢綜合征(PCOS)的正確多基因風(fēng)險評分，仍不清楚預(yù)測測試是否足以改變患者和醫(yī)生的行為以預(yù)防疾病。例如，肥胖是多囊卵巢綜合癥風(fēng)險的一個致病因素。盡管如此，之前研究遺傳風(fēng)險會改變行為的可能性的研究表明，預(yù)測的風(fēng)險并未改變行為。

多囊卵巢綜合癥的正確醫(yī)療

正確醫(yī)療綜合遺傳、環(huán)境和生活方式風(fēng)險，對患者進(jìn)行分層，并提供個體化的診斷和治療方案。這些個體化的診斷和治療計劃針對疾病的根本原因，應(yīng)該可以改善患者的治療結(jié)果。理想情況下，正確醫(yī)療將根據(jù)疾病風(fēng)險將多囊卵巢綜合征分為易于處理的子集。雖然在檢查多囊卵巢綜合征(PCOS)診斷的組成部分時沒有出現(xiàn)顯著的亞表型，但20 個風(fēng)險類別開始脫穎而出。FSHβ基因座指向促性腺激素病因。 DENND1A 、THADA和IRF1/RAD50基因座與高雄激素血癥或睪酮水平相關(guān)。ERBB4 、YAP1和ZBTB16位點與排卵功能障礙和多囊卵巢形態(tài)相關(guān)，可能暗示在卵泡功能和生育能力中的作用。雖然多基因風(fēng)險評分衡量了所有潛在途徑組合的遺傳風(fēng)險的貢獻(xiàn)，但將風(fēng)險分解為單獨的貢獻(xiàn)途徑可能有助于針對治療和癥狀。需要更大規(guī)模的研究來進(jìn)行這樣的分析。

臨床上，正確醫(yī)療應(yīng)該改善治療。當(dāng)我們檢查 LH 和 FSH 對 GnRH 刺激的反應(yīng) (n=14) 時，攜帶 FSHβ rs11031006風(fēng)險等位基因的多囊卵巢綜合征(PCOS)女性的平均 LH 水平升高（28.3±0.04 對比 22.1±5.5 IU/L；p<0.05），并且GnRH 刺激的 LH 反應(yīng)增加（LH 曲線下面積 19,624±2,336 對比 7,362±2,179 IU/L min-1；p<0.05）。此外，rs11031006 風(fēng)險變異攜帶者表現(xiàn)出對克羅米芬檸檬酸鹽的排卵反應(yīng)降低（X 2 =7.3；p=0.007）?？傊@些數(shù)據(jù)表明促性腺激素對 GnRH 刺激和雌激素受體阻斷的反應(yīng)發(fā)生改變，這可能不利于 LH 水平已經(jīng)較高的多囊卵巢綜合征(PCOS)女性的生育治療。開發(fā)特定的治療方法來正確操縱FSHβ基因座可以靶向治療以增加 FSH 并減少 LH 分泌。

兩條證據(jù)表明肥胖是多囊卵巢綜合癥的關(guān)鍵致病因素。孟德爾隨機化研究證明肥胖是一個因果因素。全表組關(guān)聯(lián)研究表明它是一種共病關(guān)聯(lián)。肥胖還會加劇雄激素過多癥和月經(jīng)不規(guī)律。因此，針對具有特定遺傳或環(huán)境風(fēng)險的人群的肥胖可以預(yù)防完整的多囊卵巢綜合征(PCOS)表型或有效預(yù)防疾病。

實施正確醫(yī)學(xué)來診斷和治療多囊卵巢綜合癥將取決于許多因素。首先，我們需要在 GWAS 中捕獲遺傳變異的更多組成部分。與針對 CAD 和 2 型糖尿病進(jìn)行的 GWAS 相比，當(dāng)前多囊卵巢綜合征(PCOS)GWAS 隊列的規(guī)模相對較小。多囊卵巢綜合征(PCOS)GWAS 的種族多樣性和深度也受到限制。我們需要將體重和體重軌跡等生活方式因素納入考慮，這些因素會影響多囊卵巢綜合征(PCOS)的臨床表現(xiàn)。我們還需要確定環(huán)境因素是否發(fā)揮作用，正如暴露于內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)和個體微生物組變化所表明的那樣。全面的研究需要捕獲電子健康數(shù)據(jù)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、環(huán)境暴露以及跟蹤或自我報告的數(shù)據(jù)。

支持本文內(nèi)容的科學(xué)文獻(xiàn)：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8045670/

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