【佳學基因檢測】非小細胞肺癌在EGFR上的不同突變所采用的不同靶向藥物:關注達克替尼

很少有關于達克替尼對罕見 EGFR 突變的療效和安全性的研究。在以前佳學基因分享的腫瘤靶向藥物基因檢測的研究中，基因解碼展示了達克替尼對 11 名攜帶罕見 EGFR 突變的非小細胞肺癌NSCLC 患者的后期療效，研究結果表明達克替尼具有良好的活性。此外，在一項對 32 名接受達克替尼治療的攜帶主要罕見 EGFR 突變的中國非小細胞肺癌患者的研究中，14 名患者（46.7%）在 11.4 個月的中位隨訪時間內出現疾病進展。特別是在一線治療中，患者的 ORR 為 72.2%，DCR 為 100%，中位 PFS 未達到，中位 OS 為 36.5 個月。

具有常見的 EGFR 突變基因檢測結果對不同類型的 EGFR-TKI 高度敏感。然而，不常見的突變（尤其是外顯子 20 插入）對EGFR-TKI不太敏感，在以前的研究中反應率和存活率不太令人滿意。盡管如此，包括 L861Q、G719X 和 S768I 在內的主要罕見 EGFR 突變仍然對先進代（1G）EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）敏感，ORR 范圍為 41.6% 至 53.8%； DCR，62.9%–86.7%； mPFS，2.2 個月至 7.7 個月；中位 OS (mOS)，11.9 個月至 19.0 個月。然而，有證據表明 二代TKI 對攜帶罕見突變的非小細胞肺癌NSCLC 患者更有利。吳等人證明對于具有主要罕見 EGFR 突變的患者，阿法替尼的 mPFS 顯著長于吉非替尼和厄洛替尼。對三項 LUX-Lung 試驗的綜合事后分析表明，對于賊常見的罕見突變（即 G719X、L861Q 和 S768I），ORR 分別為 77.8%、56.3% 和 100%，mPFS 為 13.8 個月、8.2 個月和 14.7 個月。

基于這些有希望的結果，阿法替尼于 2018 年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療基因檢測結果為 L861Q、G719X 和 S768I 突變的肺癌。盡管如此，探索更有效的罕見突變藥物的努力仍在繼續(xù)。在 Cho 等人進行的 KCSG-LU15-09 試驗中，奧希替尼在 32 名攜帶 G719X、L861Q 和和 S768I的主要罕見 EGFR 突變的患者（主要是一線和所有 TKI-naïve）中分別實現了 53%、78%、38% 的 ORR 和 8.2 個月、15.2 個月和 12.3 個月的 mPFS 。 Dacomitinib 是另一種 二代TKI，是一種不可逆的泛人表皮生長因子受體 TKI。盡管具有潛力，但關于其在治療具有主要罕見 EGFR 突變的非小細胞肺癌NSCLC 患者中的有用性的數據很少。在目前的研究中，達克替尼在一線環(huán)境中的 ORR 為 72.2%，DCR 為 100%。這些值接近來自 LUX-Lung 試驗的二代 TKI 阿法替尼的事后分析數據。具體來說，不同突變亞型（G719X vs L861X vs S768I）的 ORR 分別為 66.7%、50% 和 100%，這也與 Yang 等人報道的數據相似?？偟膩碚f，這些發(fā)現表明，與奧希替尼相比，二代TKI 對 G719X 和 S768I 產生了更好的治療反應；然而，它們對 L861X 的治療效果較差，這與 Robichaux 等人的研究結果一致。

在 Robichaux 等人開發(fā)的基于結構的新分類中，G719X 和 S768I 基因檢測結果將患者被歸類為“P-loop C-helix compressing”類型，其中 P-loop 方向的變化可能會改變 TKI 穩(wěn)定點的位置，使奧希替尼的吲哚環(huán)遠離 P 環(huán)并破壞藥物結合的穩(wěn)定性。眾所周知，第二代TKI 不與 EGFR 的 P 環(huán)相互作用并在疏水裂隙中保持相互作用點，從而保持對基因檢測結果為G719X 和 S768I 的有效有效性。這一基因解碼分析，這得到了患者來源的異種移植模型實驗的支持。然而，被歸類為“經典樣”類型的 L861Q 突變遠離藥物結合袋，對 EGFR 的整體結構的影響低于野生型。在該基因檢測確定的突變中，奧希替尼的療效優(yōu)于二代 TKI，值得進一步研究。目前的研究涉及更高比例的女性和從不吸煙的人，這一趨勢與攜帶常見突變的患者相似。這與之前對罕見 EGFR 突變的研究形成對比。對于特定的突變亞型，G719X (40.6%) 和 L861Q (21.9%) 是兩個賊常見的單一不常見突變?？傮w而言，34.4% 的患者（11/32）有復合突變，G719X + S768I 是賊常見的復合突變（81.8%，9/11），與 Yamada 等人報道的突變譜一致

本文關鍵詞：

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