【佳學(xué)基因檢測】阿替利珠單抗Atezolizumab靶向藥物基因檢測與膀胱癌的治療

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

阿替尼珠單抗的英文原名是Atezolizumab，又叫做阿特珠單抗，其品牌名稱是Tecentriq。阿替尼珠單抗是一種稱為免疫檢查點抑制劑的藥物。 它通過與某些癌細胞表面的蛋白質(zhì) PD-L1 結(jié)合起作用，從而防止癌細胞抑制免疫系統(tǒng)，從而使得人體換免疫系統(tǒng)可以攻擊癌細胞，從而實現(xiàn)治療。

尿路上皮癌（UC）是泌尿道最常見的惡性腫瘤，其中膀胱癌（BC）占90%，而尿路UC（UTUC）占5%~10%。膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)的特征在于不同的表型和基因型特征以及特定的基因和蛋白質(zhì)表達譜，這造成了腫瘤發(fā)發(fā)生與發(fā)展過程的多樣性。 根據(jù)基因解碼基因檢測的數(shù)據(jù)統(tǒng)計計，BC，UTUC 往往在較晚的階段被診斷出來并且表現(xiàn)出較差的臨床結(jié)果。《阿替利珠單抗Atezolizumab靶向藥物基因檢測與膀胱癌的治療》 從生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳分子和臨床角度強調(diào)尿路上皮癌(UTUC)的個性化，同時介紹尿路上皮癌(UTUC)治療的最新證據(jù)。 在這方面，雖然手術(shù)在非轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UTUC)中的作用沒有爭議，但關(guān)于輔助或新輔助化療的可靠數(shù)據(jù)仍然是一個未滿足的需求，不允許標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生明確的范式轉(zhuǎn)變。 在晚期環(huán)境中，證實以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案是一線治療的基石。 近期，免疫療法和靶向療法在轉(zhuǎn)移性疾病的治療中站穩(wěn)腳跟，派姆單抗 和 阿替利珠單抗與化療聯(lián)合作為一線策略顯示出令人鼓舞的結(jié)果。 此外，阿替利珠單抗作為維持治療表現(xiàn)良好，而 派姆單抗 作為單一藥物在二線環(huán)境中取得了可喜的結(jié)果。 在靶向治療方面，成纖維細胞生長因子受體抑制劑 erdafitinib 和抗體藥物偶聯(lián)物 enfortumab vedotin 被證明具有很強的抗腫瘤特性，這可能是由于尿路上皮癌(UTUC)獨特的免疫遺傳背景。正是由基因解碼基因檢測日益廣泛的應(yīng)用，已經(jīng)更清晰地揭示了尿路上皮癌(UTUC)患者的生物學(xué)、免疫學(xué)和臨床基礎(chǔ)，從而實現(xiàn)個性化治療。

尿路上皮癌與膀胱癌的靶向藥物治療基因檢測

尿路上皮癌（UC）是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，它可能起源于下尿路（膀胱和尿道）或上尿路（腎盂、腎盞和輸尿管）。

膀胱癌 (BC) 占 UC 的 90%，根據(jù) 2022 年國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果計劃，腎癌和腎盂癌占美國所有新癌癥病例的 4.1%，有 79000 例新診斷2022 年

上尿路 UC (UTUC) 占 UC 的 5% 至 10%，估計年發(fā)病率為每 10 萬人近 2 例。

盡管膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)都來自尿路上皮，但它們來自不同的胚胎組織，因此呈現(xiàn)出不同的表型和基因型（遺傳和表觀遺傳）特征，具有相關(guān)的臨床和治療意義。此外，上泌尿道的生理功能（即從腎臟收集尿液并通過壓力和重力將尿液“輸送”到膀胱）與膀胱功能（即儲存器）不同，導(dǎo)致不同的“尿液和尿路上皮之間的“接觸時間點”。UTUC 與特定風(fēng)險因素相關(guān)，包括吸煙、馬兜鈴酸（可能導(dǎo)致巴爾干地方性腎病，這是一種家族性慢性腎小管間質(zhì)性疾病，進展緩慢至終末期腎衰竭)、砷或職業(yè)致癌物、鎮(zhèn)痛藥濫用、高血壓、長期尿路梗阻，在林奇綜合征 (LS) 患者中很常見。從遺傳的角度來看，最近的分子研究提供了膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)中不同基因和蛋白質(zhì)表達譜的證據(jù)，而就免疫病理學(xué)特征而言，UTUC 結(jié)果主要是管腔乳頭狀和 T 細胞耗竭。

UTUC 似乎比膀胱癌（BC）更具侵襲性，并且與較差的臨床結(jié)果相關(guān)：三分之二的尿路上皮癌(UTUC)在診斷時具有侵入性，5 年特定生存率從 pT2/T3 階段的 50% 到 pT4 階段的 10% 不等。年齡較大、吸煙狀況、體能狀況不佳、肥胖、輸尿管部位或多灶性腫瘤以及診斷和手術(shù)之間的延遲都是與癌癥特異性生存率 (CSS) 降低相關(guān)的術(shù)前因素；術(shù)后預(yù)后因素包括腫瘤分期和分級、淋巴結(jié) (LN) 受累、淋巴血管浸潤 (LVI)、手術(shù)切緣陽性和廣泛腫瘤壞死。

根據(jù)歐洲泌尿外科協(xié)會治療指南，局部低風(fēng)險尿路上皮癌(UTUC)的金標(biāo)準(zhǔn)是保留腎臟手術(shù) (KSS)，然后使用化療藥物和/或卡介苗 (BCG) 進行腔內(nèi)治療。治好性腎輸尿管切除術(shù) (RNU) 與膀胱袖口切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合鉑類輔助化療是高風(fēng)險尿路上皮癌(UTUC)的治療選擇?？煽紤]新輔助化療。

轉(zhuǎn)移性疾病用全身療法治療。以鉑為基礎(chǔ)的化療代表了一線治療策略的支柱，而后線治療尚無確定的治療方法。最近的證據(jù)支持使用免疫檢查點抑制劑 (ICI)。

如何對患者進行特定治療方案的選擇？

預(yù)后和預(yù)測因素

術(shù)前分層為低風(fēng)險和高風(fēng)險尿路上皮癌(UTUC)是選擇符合 KSS 治療或 RNU 條件的患者的基礎(chǔ)，實際上它基于腫瘤大小、疾病病灶、細胞學(xué)和組織學(xué)分級、組織學(xué)變異、CTU 的侵襲性方面、腎積水和BC的歷史。其他術(shù)前因素已被證明會影響預(yù)后：無蒂生長模式、腎盂位置、高齡、體重指數(shù)過低或過高、糖尿病和體能狀態(tài)差會導(dǎo)致 CSS 更差。此外，吸煙暴露和膀胱癌（BC）病史與更高的膀胱內(nèi)反復(fù)風(fēng)險相關(guān)。

關(guān)于形態(tài)學(xué)分類，一個公認的概念是純 UC 的特征是有利的病程，而組織學(xué)腫瘤變異通常與晚期、多灶性、無蒂結(jié)構(gòu)、壞死、LVI 和 LN 轉(zhuǎn)移相關(guān)。

已經(jīng)開發(fā)了幾種結(jié)合臨床、內(nèi)窺鏡和影像學(xué)特征的模型來改進術(shù)前風(fēng)險分層，盡管這些模型大多基于小樣本的回顧性研究。

在術(shù)后設(shè)置中，已經(jīng)生成了依賴于病理特征的不同列線圖以改進決策。高腫瘤分級和分期、LN 受累、LVI 和廣泛的腫瘤壞死與較差的預(yù)后相關(guān)。此外，陽性組織手術(shù)切緣、伴隨的原位癌和骨盆周圍脂肪組織的肉眼浸潤與較高的反復(fù)風(fēng)險相關(guān)。同樣，Tim-3 和 PD-1 等免疫抑制蛋白的高表達與膀胱反復(fù)有關(guān)。

在僅在治好性手術(shù)后可用的病理信息中，已知對特定分子標(biāo)記物（如 ERBB2 擴增、FGFR3 和 TP53 突變）的基因檢測可以改善腫瘤學(xué)結(jié)果的評估。一些工作著重于能夠?qū)⒛蚵飞掀ぐ?UTUC)細分為表現(xiàn)出不同臨床特征和結(jié)果的分子亞型的組織 RNA 表達譜。此外，已經(jīng)提出了通過對組織微陣列進行免疫組織化學(xué)分析獲得的重要預(yù)后組織標(biāo)志物。詳細而言，表皮生長因子受體/成紅細胞增多癥致癌基因 B (c-erb)、視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白丟失、細胞周期蛋白 D1、高分子量細胞角蛋白和 E-鈣粘蛋白已被證明與 OS、DFS 和膀胱內(nèi)反復(fù)有不同的相關(guān)性- 自由生存。

除了上述參數(shù)外，人們越來越多地探索新的預(yù)后工具，尤其是那些非侵入性的工具。尿液游離 DNA 分析可以采用基因檢測方法明確基因組或表觀基因組改變，作為 UC（包括 UTUC）診斷的非侵入性方法具有巨大潛力，也可能預(yù)測預(yù)后和治療反應(yīng)。

在局部疾病中，ctDNA基因檢測在識別可能受益于基于 阿替利珠單抗的輔助免疫療法的患者方面的相關(guān)性已得到無疑證明，并且對蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物的評估為與 ctDNA 陽性和 阿替利珠單抗療效相關(guān)的生物學(xué)提供了新的免疫學(xué)相關(guān)見解。

關(guān)于外周血隔室，人們對炎癥標(biāo)志物的興趣越來越大。幾項研究表明，高中性粒細胞與淋巴細胞比率或單核細胞與淋巴細胞比率 (MLR) 和全身免疫炎癥指數(shù)（中性粒細胞 * 血小板/淋巴細胞）與較差的 OS 和 CSS 顯著相關(guān)。

最后，關(guān)于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UTUC)的臨床/血液學(xué)預(yù)后因素，Bersanelli 等人最近進行的一項工作新穎驗證了 Sonpavde 評分（包括體能狀態(tài) > 0、血紅蛋白 < 10 g/dl、肝轉(zhuǎn)移、距之前的時間）化療 ≥ 3 個月）在尿路上皮癌(UTUC)人群中，證明了其在這些患者環(huán)境中對結(jié)果預(yù)測的有效性和有用性。
 

泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因解碼：基因檢測的科學(xué)依據(jù)

泌尿道發(fā)育在妊娠第五周開始，由不同胚胎起源的結(jié)構(gòu)結(jié)合而成，需要上皮細胞（輸尿管上皮芽，UB）和間質(zhì)細胞之間的相互作用。輸尿管上皮芽從腎管 (ND) 出現(xiàn)，腎管是前/中腎的中心組成部分，起源于妊娠中期胚胎的中胚層細胞。它最終形成成人腎臟的集合管和輸尿管（稱為后腎），而輸尿管先進則誘導(dǎo)周圍間充質(zhì)形成腎單位。相反，膀胱結(jié)構(gòu)源于泌尿生殖竇，泌尿生殖竇起源于泌尿生殖隔，也形成尿道

迄今為止，已知有 3 類分泌蛋白負責(zé)尿路上皮發(fā)育的間充質(zhì)信號：骨形態(tài)發(fā)生蛋白 4 (BMP4)、視黃酸 (RA) 和成纖維細胞生長因子 (FGF)。 Forkhead Box F1 (FOXF1) 調(diào)節(jié) BMP4 在輸尿管間充質(zhì)中的表達，進而受SHH信號調(diào)節(jié)，其基因在泄殖腔上皮細胞中表達。 SHH-FOXF1-BMP4 軸控制周圍間充質(zhì)細胞的上皮分化、存活、增殖和平滑肌細胞分化。PAX2、PAX8、GATA3 和 RET 基因似乎與 ND 形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)有關(guān)。

鑒于這一復(fù)雜和多方面的胚胎發(fā)生過程，人類輸尿管的尿路上皮傘細胞在尿斑蛋白含量、角蛋白表達模式和細胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白方面與膀胱細胞顯著不同。此外，膀胱和輸尿管之間的胚胎發(fā)生差異也反映在膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)獨特的遺傳分子和免疫微環(huán)境特征中。

基于這些因素，泌尿系統(tǒng)腫瘤的正確治療基因解碼推測尿路上皮癌(UTUC)和膀胱癌（BC）的不同胚胎起源可能會影響腫瘤的特定生物學(xué)模式及其不同的藥理學(xué)敏感性。

泌尿系統(tǒng)腫瘤的基因解碼：基因檢測的科學(xué)依據(jù)

幾項研究旨在探索尿路上皮癌(UTUC)的分子背景，以便更好地了解該疾病并確定特定的基因改變，作為正確醫(yī)學(xué)的潛在目標(biāo)。

從所有已發(fā)表的基因解碼研究中出現(xiàn)的一些最有力的證據(jù)是，BC 和尿路上皮癌(UTUC)具有獨特的基因組景觀；具體來說，雖然這些改變通常是相似的，但它們呈現(xiàn)出不同的流行程度。

根據(jù)幾篇主要的研究解碼發(fā)現(xiàn)，UTUC 中的主要突變基因是成纖維細胞生長因子受體 3（FGFR3）（20%-74%）、染色質(zhì)重塑基因，如KMT2D（27%-65%）、KDM6A（10% -94%)、STAG2 (7%-60%)、CDKN2A (5%-50%)、TP53 (0%-47%) 和HRAS (2%-13%)。相對百分比列于下表中。通常，在上尿路癌中，RTK/RAS/MAPK 或 FGFR 通路和 p53/MDM2 軸的改變是相互排斥的。

表1：UTUC 中主要突變基因的概述

縮寫：FGFR3，成纖維細胞生長因子受體 3；KMT2D，賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 2D；KDM6A，賴氨酸脫甲基酶 6A；STAG2，基質(zhì)抗原 2；CDKN2A，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2A；TP53，腫瘤蛋白53；HRAS，哈維大鼠肉瘤病毒；LG，低等級；HG，高級；LS，林奇綜合癥；UTUC，尿路尿路上皮癌。

相反，BC 在 p53-MDM2 通路基因、ARID1A、PIK3CA、RB1、ERBB2 和細胞周期通路相關(guān)基因中具有更頻繁的變異，后者尤其是在轉(zhuǎn)移性疾病中。INPPL1中的突變僅在膀胱癌（BC）中觀察到。

BC 似乎具有更高的中位腫瘤突變負荷和 DNA 損傷修復(fù) (DDR) 基因突變，而 UTUC被發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出更多的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI) 高甲基化。

Yang 等人確定了這兩個位點之間的不同突變特征：BC 通常以決定 APOBEC 胞苷脫氨酶 (43%) 激活的突變特征為特征，與病毒感染、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子跳躍或炎癥有關(guān)，而尿路上皮癌(UTUC)更常見的特征是引起 5-甲基胞嘧啶 (42%) 的脫氨作用。

檢查基因組和臨床病理行為之間聯(lián)系的研究表明，F(xiàn)GFR3、CREBBP和STAG2是典型的低級別 (LG) 腫瘤，而高級 (HG)尿路上皮癌(UTUC)通常顯示TP53、RB1、CDKN2A和CDKN2B基因的改變，和更大的基因組不穩(wěn)定性。

此外，已報道基因表達與 T 分期之間存在顯著相關(guān)性：pTa/pT1/pT2 分期在 FGFR3、HRAS 和 RTK/RAS 通路中發(fā)生改變，而 TP53、CCND1、ERBB2、ERBB3 和 KRAS 是 pT3/ pT4。

Van Oers 等人和 Nassar 等人進行的研究得出了關(guān)于 FGFR3 影響的對比結(jié)果，這些研究分別記錄了受具有 FGFR3 突變的 pT2-pT4尿路上皮癌(UTUC)影響的患者的更好生存，以及 PIK3CA、EP300、和 FGFR3 突變，存活率較差。

最近，幾項工作旨在表征膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)中的基因表達譜，以說明具有不同生物學(xué)行為、預(yù)后和藥理學(xué)敏感性的分子亞型。關(guān)于 UTUC，F(xiàn)ujii 等人的一項開創(chuàng)性工作通過對 199 例尿路上皮癌(UTUC)病例的綜合基因組分析確定了 5 種分子亞型（超突變、TP53/MDM2、RAS、FGFR3 和三陰性 [TN]），它們與不同的疾病相關(guān)基因表達譜、腫瘤位置/組織學(xué)和臨床結(jié)果。談到 BC，Kamoun 等人專注于 7 個基因 FGFR3、CDKN2A、PPARG、ERBB2、E2F3、TP53 和 RB1 的基因組改變，并提供了 6 個分子類別的共識集，其特征在于不同的細胞浸潤、致癌機制和臨床特征：管腔乳頭狀 (24 %)、管腔非特異性 (8%)、管腔不穩(wěn)定 (15%)、富含基質(zhì) (15%)、基底/鱗狀 (35%) 和神經(jīng)內(nèi)分泌樣 (3%)。

林奇綜合癥又叫做遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征，稱為 LS，是由錯配修復(fù) (MMR) 基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）種系突變引起的常染色體顯性遺傳綜合征。它的特點是結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌、小腸、膽道、胃和胰腺以及皮膚、腦或泌尿生殖道腫瘤的發(fā)病率較高。具體而言，UTUC 是 LS 中第三常見的惡性腫瘤，終生風(fēng)險為 8.4%。

對于這種較高的發(fā)病率，目前的歐洲指南建議對 60 歲以下受尿路上皮癌(UTUC)影響的患者進行 LS 篩查。

LS 相關(guān)尿路上皮癌(UTUC)患者通常較年輕，受累于輸尿管部位，接觸煙草較少。

Donahue 及其同事將 LS 相關(guān)尿路上皮癌(UTUC)患者和散發(fā)性尿路上皮癌(UTUC)患者的基因組背景并列，揭示 LS-UTUC 的特征是每個腫瘤的突變中位數(shù)較高，MSI 頻率較高。具體而言，MSI 高 LS-UTUC 在 DDR 基因、KMT2D、CREBBP、SMARCA4 和 ARID1A 中呈現(xiàn)更頻繁的變異。此外，CIC、FOXP1、NOTCH1、NOTCH3 和 RB1 的改變幾乎只出現(xiàn)在 LS 隊列中。

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