【佳學基因檢測】采用合適的基因檢測方法為數(shù)據(jù)庫中沒有記錄的突變類型優(yōu)化靶向治療藥物

通過腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測，在患者體同發(fā)現(xiàn)了一個基于 RMST 的 5' UTR 和 ALK 的外顯子 20 融合的 RMST-ALK 重排。 RMST 是一種長鏈非編碼 RNA，可調(diào)節(jié)細胞質(zhì)中的 mRNA 和蛋白質(zhì)表達，并在宮頸癌和三陰性乳腺癌中表達。 RMST-ALK 融合這一種空變形目前沒有記錄在 COSMIC 融合數(shù)據(jù)庫 (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/fusion) 或 Quiver 融合數(shù)據(jù)庫 (http://quiver.archerdx.com/) 中。 這是國際上公認的融合突變數(shù)據(jù)庫。采用IVG視圖基因解碼工具，表明 RMST-ALK 重排可能以相反的方向轉(zhuǎn)錄（“反義重排”）。佳學基因解碼在《腫瘤致病性突變及其靶向藥物中》已經(jīng)列舉了涉及 ALK 基因座的“非功能性重排”，或者一個或兩個基因的閱讀框被破壞，或者ALK 與非編碼基因間 DNA 融合，或基因以相反的方向轉(zhuǎn)錄。這些“非功能性”重排可能通過熒光原位雜交 (FISH) 基因檢測明確 ALK 融合的發(fā)生或者存在。還有一些指南和專家共識認為 DNA-seq NGS 可以識別非典型或基因間融合。腫瘤正確用藥基因檢濁此前發(fā)現(xiàn)了另一例ALK反義重排，由YY1P2下游序列、EML4和ALK形成了涉及多個DNA融合連接的復雜三聯(lián)重排突變形式。這種融合采用FISH 和 IHC 方法可以檢測到?；蚪獯a分析該區(qū)域可能發(fā)生了復雜的結(jié)構(gòu)突變，賊終產(chǎn)生了可編碼的 RNA 序列，從而產(chǎn)生了功能性融合轉(zhuǎn)錄蛋白。通過對原始數(shù)據(jù)的生物信息學挖掘和分析，基因解碼發(fā)現(xiàn)受檢者的樣本還存在其他基因重排：EML4和RMST片段與PDCL3融合。并能通過 D5F3 IHC 驗證，表明這種 ALK 重排可以激活 ALK 的自磷酸化并觸發(fā)其下游信號通路，這一基因解碼結(jié)果使得我們可以為一種罕見突變確定靶向藥物的使用方案。

檢測 ALK 重排的基因檢測的金標準是 FISH 或 IHC，但這兩種方法都不能識別某些融合形式。因此，腫瘤正確用藥基因解碼像是腫瘤850等通過靶向二代測序（例如基于 DNA 和基于 RNA 的 NGS）檢測 ALK 重排可能是一種很好的補充方法，可以正確識別罕見或新型 ALK 融合突變，以指導 ALK 抑制劑靶向治療非小細胞肺癌?？诉蛱婺嵊?2011 年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準，是進步獲批用于 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC)患者的 ALK-TKI靶向治療藥物。根據(jù) ALEX 試驗結(jié)果，第二代 ALK TKI 艾樂替尼作為一線藥物獲得加急批準。色瑞替尼也是第二代 ALK TKI，對 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC)的療效是克唑替尼的 20 倍，對克唑替尼敏感和克唑替尼耐藥的腫瘤均具有顯著的抗腫瘤活性，在亞洲人群中療效更好。根據(jù) ASCEND-4 和 ASCEND-8 研究結(jié)果，F(xiàn)DA 和中國國家藥品監(jiān)督管理局分別于 2017 年 5 月和 2020 年 5 月批準色瑞替尼作為 ALK 融合晚期非小細胞肺癌（NSCLC)患者的一線治療藥物。對 ASCEND-1 研究的探索性分析發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對 ALK 重排的非小細胞肺癌（NSCLC)有效，包括常見的 EML4-ALK V3 和 V1 基因突變，以及新的 ALK 重排，如 CRIM1-ALK 和 CLTC-ALK。色瑞替尼對用 ALK 抑制劑治療過的患者中發(fā)現(xiàn)的幾乎所有 ALK 抗性突變都有活性。此外，發(fā)現(xiàn)色瑞替尼在 450 mg 隨餐服用時更有效、更安全，并且符合治療要求。與接受克唑替尼的患者相比，接受色瑞替尼或艾樂替尼的患者療效更好，無進展生存期顯著延長。由于色瑞替尼比艾樂替尼更符合經(jīng)濟條件，因此患者選擇色瑞替尼進行治療。治療 1.5 個月后，CT 掃描顯示肺部腫塊比之前稍小，證實部分緩解。隨訪18個月以上，患者無腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道不良反應，生活狀況良好。由于 RMST-ALK 是一種新型重排，因此這種新型 ALK 重排激活 RMST 的機制需要借助基因解碼進一步明確。因為腫瘤靶向藥物的使用可能會使患者產(chǎn)生耐藥性。在經(jīng)過一段進間后，需要繼續(xù)進行基因檢測和臨床隨訪。

這一臨床案例說明采用腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測可以發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌（NSCLC)中 RMST-ALK 重排的新病例，對色瑞替尼有持久反應。該病例可能為 RMST-ALK 重排的非小細胞肺癌（NSCLC)患者對色瑞替尼的反應提供有價值的信息。

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