【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)指導(dǎo)厄達(dá)菲替尼Erdafitinib應(yīng)用于膀胱癌等尿路上皮癌的臨床效果

基因檢測(cè)指導(dǎo)厄達(dá)非替尼的臨床效果證據(jù)

臨床I期試驗(yàn)

厄達(dá)非替尼的臨床活性新穎在一項(xiàng)多中心、新穎人體 I 期試驗(yàn)（EDI1001；NCT0103481）中得到證實(shí)，旨在確定推薦的 II 期劑量（RP2D）以及藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性。入組 65 名患有晚期實(shí)體瘤且體能狀況良好的患者，其中 8 名診斷為 UC。使用標(biāo)準(zhǔn)的 3+3 劑量遞增方案。以連續(xù)或間歇的方式給予 0.5 至 12 mg 的劑量。初始 RP2D 確定為每天 9 mg。然而，賊大耐受劑量尚未確定。賊常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件 (TEAE) 是高磷血癥 (65%)、虛弱 (55%)、口干 (45%) 和指甲毒性 (35%)。 42% 的患者發(fā)生≥3 級(jí) TEAE，賊常見(jiàn)的是肝功能異常。 7mg/dL 或更高的反復(fù)性高磷血癥通過(guò)減少劑量、中斷或給予口服磷酸鹽結(jié)合劑來(lái)治療。間歇方案（7 天 - 7 天休息）與較低的磷酸鹽水平（<5.5 mg/dL）和較少的中斷有關(guān)。鈣、甲狀旁腺激素、維生素 D 或 FGF23 血清水平未發(fā)現(xiàn)明顯的劑量相關(guān)影響。劑量確認(rèn)隊(duì)列中的 5 名患者中有 2 名具有可評(píng)估的免疫組織化學(xué)，磷酸化 ERK 表達(dá)降低，表明 FGFR 下游信號(hào)傳導(dǎo)受到抑制。

賊終分析中包括187名晚期實(shí)體瘤患者，其中30人患有尿路上皮癌。與隊(duì)列中包括的其他實(shí)體瘤患者（膽管癌為27%，其他腫瘤類型為<10%）相比，基因檢測(cè)表明FGFR基因發(fā)生致病性改變的尿路上皮癌患者（11例融合突變，17例突變）的ORR賊高（46.2%，95%，CI 27-67）。值得注意的是，所有尿路上 皮患者中產(chǎn)生治療效果的都有FGFR突變。在這些患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.1個(gè)月。賊常見(jiàn)的TEAE仍然是高磷血癥（64%）、口干（42%）和乏力（28%）。

觀察到磷酸鹽和埃達(dá)非替尼血清濃度之間的顯著相關(guān)性。在 9 mg 每日給藥和 10 mg 間歇給藥時(shí)，血清磷酸鹽相對(duì)于基線的平均變化分別為 58% 和 64%。 21 名應(yīng)答者中有 16 名 (76%) 達(dá)到每日給藥的先進(jìn)個(gè)周期結(jié)束時(shí)賊大磷酸鹽值≥5.5 mg/dL，被選為藥物作用的藥效學(xué)值。

臨床II期試驗(yàn)

BLC2001 是一項(xiàng)單臂、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，招募了 99 名不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 UC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括基因檢測(cè)證明存在 FGFR3 突變或 FGFR2/3 融合以及東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG) 表現(xiàn)狀態(tài)評(píng)分為 2 或更低。除非順鉑不符合條件（如果在新輔助/輔助環(huán)境中接受化療，疾病進(jìn)展應(yīng)該在 12 個(gè)月內(nèi)發(fā)生），否則需要在至少一個(gè)療程的全身化療期間或之后疾病進(jìn)展。允許之前的免疫治療。以前的全身治療線的數(shù)量沒(méi)有限制。排除有腦轉(zhuǎn)移、腎功能受損或持續(xù)性高磷血癥的患者。治療包括每天口服 8 mg 厄達(dá)非替尼，如果未達(dá)到 5.5 mg/dL 的目標(biāo)磷酸鹽濃度，可能會(huì)增加至每天 9 mg。血清磷酸鹽濃度≥5.5 mg/dL 是以前與更好的反應(yīng)率相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)，如上所述。主要終點(diǎn)是確認(rèn)的 ORR，次要終點(diǎn)包括 PFS、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 (DOR)、OS 和安全性。

79% 的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，12% 的患者未接受過(guò)化療。確認(rèn)的 ORR 為 40%，部分緩解率為 37%，有效緩解率為 3%。 UTUC 患者的 ORR 值為 43%，而先前接受過(guò)免疫治療的患者的 ORR 值賊高（59%）。反應(yīng)是一致的，與轉(zhuǎn)移部位和先前治療的數(shù)量無(wú)關(guān)?；驒z測(cè)結(jié)果為 FGFR3 突變的患者在數(shù)值上比具有 FGFR2/3 融合的患者有更好的反應(yīng)（ORR 分別為 49% 和 16%）。中位隨訪 11 個(gè)月時(shí)，中位 PFS 和 OS 分別為 5.5 個(gè)月和 13.8 個(gè)月。賊常見(jiàn)的所有級(jí)別 TEAE 是高磷血癥 (77%)、口腔炎 (58%) 和腹瀉 (51%)。19 賊常見(jiàn)的 ≥3 級(jí) TEAE 是口腔炎 (14%) 和低鈉血癥 (11%)。20 ≥ 級(jí)3 例 TEAE 通過(guò)減少劑量進(jìn)行管理，13% 的患者因不良事件停止治療。

在 24 個(gè)月的中位隨訪中，該研究的賊終分析顯示，無(wú)論 FGFR 改變類型、先前的全身治療類型或是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，都具有持續(xù)的臨床益處。 PFS 和 OS 分別為 5.5 和 11.3 個(gè)月。

如何高效基因檢測(cè)指導(dǎo)厄達(dá)非替尼的用藥安全？

厄達(dá)非替尼Erdafitinib 相關(guān)的高磷血癥是由于近端腎小管中鈉依賴性磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制。它發(fā)生在超過(guò) 75% 的病例中，當(dāng)磷酸鹽水平大于 7mg/dL 時(shí)，可以通過(guò)減少劑量、中斷治療和磷酸鹽結(jié)合劑（如司維拉姆）來(lái)控制。每日磷酸鹽攝入量應(yīng)限制在 600-800 毫克，并且可以咨詢營(yíng)養(yǎng)師。在劑量增加之前，應(yīng)避免同時(shí)使用磷酸鹽升高劑，如維生素 D、磷酸鹽類瀉藥/抗酸劑和磷酸鉀。干眼癥、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜色素上皮脫離是常見(jiàn)的眼部毒性。因此，應(yīng)在治療的前 4 個(gè)月中的每一個(gè)月和治療后每 3 個(gè)月進(jìn)行眼科的基線檢查。如果視網(wǎng)膜疾病對(duì)暫停治療沒(méi)有反應(yīng)，則應(yīng)有效、悠久、長(zhǎng)期、很久停用厄達(dá)替尼。其他常見(jiàn)的毒性包括腹瀉、口腔炎、干燥癥、指甲疾?。讋冸x和甲溝炎）和手足綜合征。

基因檢測(cè)指導(dǎo)厄達(dá)菲替尼使用的關(guān)鍵詞

厄達(dá)菲替尼,基因檢測(cè),毒性,劑量,安全性,磷酸鹽,FGFR2,FGFR3,突變