【佳學(xué)基因檢測】精神分裂癥基因檢測如何提高疾病診斷的準(zhǔn)確性？

需不需要告訴孩子的精神分裂癥基因檢測結(jié)果？

現(xiàn)代基因組技術(shù)，如DNA片段的下一代測序（NGS），為我們提供了深入了解基因組信息的新方法。這些技術(shù)可以幫助我們解碼基因，找到潛在的遺傳變異。然而，盡管這些技術(shù)能夠識別出成千上萬的基因變異，但它們?nèi)绾螠?zhǔn)確地用于診斷和治療還沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。

相比于90年代人類基因組計劃的熱情，許多醫(yī)生和患者對遺傳學(xué)的理解仍然不夠清晰。特別是在預(yù)測精神疾病的遺傳檢測方面，許多人擔(dān)心這些檢測結(jié)果可能帶來的影響，包括尊嚴(yán)、歧視、創(chuàng)傷和社會恥辱。由于難以準(zhǔn)確預(yù)測基因變異對疾病的實際影響，很多患者和機(jī)構(gòu)對精神分裂癥的基因檢測持保留態(tài)度。

雖然NGS技術(shù)可以識別大量的基因變異，并揭示整個基因組，但如果沒有相應(yīng)的基因解碼技術(shù)，我們很難將這些發(fā)現(xiàn)與復(fù)雜的精神和神經(jīng)特征聯(lián)系起來。這使得心理和精神健康的基因信息可能被誤解或濫用，從而導(dǎo)致社會歧視。

在實際應(yīng)用中，由于基因和環(huán)境因素的復(fù)雜互動，預(yù)測基因型的表現(xiàn)結(jié)果依然困難。因此，基因檢測的結(jié)果可能在倫理上產(chǎn)生問題。與其他醫(yī)療領(lǐng)域不同，精神病學(xué)的基因檢測可能帶來更多的倫理問題，因為它涉及到社會規(guī)范和生物功能的雙重影響。例如，知道自己有高風(fēng)險的精神分裂癥信息可能會增加患者的焦慮，從而導(dǎo)致更多的負(fù)面情緒。

倫理困境還體現(xiàn)在如何處理那些未經(jīng)請求的或意義不大的基因發(fā)現(xiàn)上。在預(yù)后、長期病史、產(chǎn)前檢查和偶然發(fā)現(xiàn)等方面，如何解釋和披露這些信息是一個核心問題。許多人認(rèn)為，應(yīng)該告知患者那些對其健康有重要影響的信息，但也需要尊重患者的知情權(quán)。這一點在《歐洲人權(quán)與生物醫(yī)學(xué)公約》和聯(lián)合國教科文組織的《人類基因組宣言》中已有明確規(guī)定。

尤其是在處理兒童基因檢測結(jié)果時，挑戰(zhàn)更為復(fù)雜，尤其是涉及晚發(fā)性疾病如神經(jīng)退行性疾病或癌癥。目前，對于如何處理這些結(jié)果尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，倫理委員會也未給出明確答案。在這方面，專家委員會的建議和患者的選擇應(yīng)該被充分考慮。

最終，在基因組檢測中，了解其優(yōu)勢、局限性和挑戰(zhàn)對于每位患者都至關(guān)重要。遺傳咨詢師在此過程中扮演了關(guān)鍵角色，他們需要為多學(xué)科護(hù)理團(tuán)隊提供專業(yè)的指導(dǎo)，并在基因檢測前后為患者提供必要的咨詢。這可以幫助患者更好地理解檢測結(jié)果的含義，并明確他們對于未經(jīng)請求的發(fā)現(xiàn)的偏好。

基因解碼采用內(nèi)表型是否會簡化精神障礙的基因識別和基因檢測？

“內(nèi)表型”是指是介于基因和疾病之間的性狀。內(nèi)表型的概念反映了將精神疾病的復(fù)雜結(jié)構(gòu)簡化的需求，并支持將精神病診斷提煉為基本要素的觀點，從而使基因分析和診斷更容易。內(nèi)表型可以是任何類型的性狀，例如神經(jīng)生理、認(rèn)知、生化、神經(jīng)影像或行為，這些性狀比疾病本身更基本，并且僅與少數(shù)基因相關(guān)。根據(jù)精神障礙基因解碼的說法，要將數(shù)量性狀視為內(nèi)表型，“它必須與家族中的疾病共同分離，并且必須獨立于臨床狀態(tài)”。例如，脈沖前抑制（與FABP7、CHRNA7相關(guān)）和 P50 感覺門控的電生理缺陷或工作記憶下降（與RELN相關(guān)）被認(rèn)為是精神分裂癥的中間特征。此外，與CACNA1C相關(guān)的面部情緒標(biāo)記缺陷是 BD 中常見的內(nèi)表型。為了了解精神分裂癥中定量內(nèi)表型的分子背景，成立了精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)。精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)已啟動兩項進(jìn)一步致病基因鑒定基因解碼。第一項致病基因鑒定基因解碼采用基于家庭的確定策略 (精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)-1) 進(jìn)行，44隨后進(jìn)行了更大規(guī)模的病例對照確定致病基因鑒定基因解碼 (精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)-2)。45兩種精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS) 策略都允許檢測到相似的內(nèi)表型缺陷。從一組精神分裂癥患者、他們的兄弟姐妹和對照受試者中獲取的 15 項測量結(jié)果中，出現(xiàn)了五種不同的可遺傳神經(jīng)認(rèn)知因素，這些因素具有神經(jīng)生物學(xué)、遺傳學(xué)和治療后果。這些因素的顯著遺傳性估計值范圍從 22%（情景記憶）到 39%（視覺抽象）。這五種內(nèi)表型也可能有助于作為幾種相關(guān)精神障礙的主要 RDoC 認(rèn)知測量。8計劃對大型 精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)-2 隊列進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查，其中將進(jìn)行旨在檢測與這些缺陷相關(guān)的變異的GWAS。將采用使用內(nèi)表型排序、累積內(nèi)表型負(fù)荷和基因負(fù)擔(dān)分析的新分析策略，以確定精神分裂癥中可遺傳缺陷的遺傳機(jī)制。另一個小組，明尼蘇達(dá)雙胞胎和家庭致病基因鑒定基因解碼中心 (MCTFR)，對 4900 名個體進(jìn)行了 GWAS，以揭示 17 種電生理內(nèi)表型所涉及的遺傳因素。使用了大量遺傳方法，包括生物統(tǒng)計和遺傳遺傳力分析、GWAS、候選基因致病基因鑒定基因解碼、外顯子組中非同義 SNP 的稀有變異分析和 WGS。出乎意料的是，在 17 種特征中，有 8 種未檢測到相關(guān)基因。此外，與其他 9 種特征相關(guān)的基因與任何已知的大腦功能無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)并不排除這些特征的遺傳起源的可能性，但它們表明任何選定變異的影響都很小。酒精中毒遺傳學(xué)協(xié)作致病基因鑒定基因解碼( COGA) 獲得了更有希望的結(jié)果，將電生理內(nèi)表型與臨床表型聯(lián)系起來。這項致病基因鑒定基因解碼已經(jīng)確定GABRA2和CHRM2是增加酒精中毒風(fēng)險的變異。在本致病基因鑒定基因解碼中，定量表型的使用大大增加了檢測遺傳決定因素的機(jī)會，并允許將廣泛的遺傳信號提煉成反映單個基因變異的更基本的成分。最近，精神分裂癥致病基因鑒定基因解碼成功地將內(nèi)表型解構(gòu)為復(fù)雜程度較低的突觸機(jī)制。使用依賴于 GABA 能中間神經(jīng)元的果蠅嗅覺習(xí)慣模型，精神疾病致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了蒼蠅模型與觀察到的與 GABA 能中間神經(jīng)元功能障礙和感覺習(xí)慣受損相關(guān)的缺陷之間的相似性，這些缺陷構(gòu)成了精神分裂癥中的內(nèi)表型。果蠅模型用于了解影響 BLOC-1 直系同源亞基的果蠅功能喪失突變對突觸網(wǎng)絡(luò)的影響。精神疾病致病基因鑒定基因解碼解碼了精神分裂癥易感基因DYSB突變單獨或與DYSB網(wǎng)絡(luò)組件BLOS中的無效等位基因組合相關(guān)的表型。精神分裂癥基因解碼已經(jīng)證明， DYSB或BLOS1功能喪失等位基因的純合子或復(fù)合雜合子會損害幼蟲神經(jīng)肌肉接頭處的突觸結(jié)構(gòu)和功能形態(tài)，并損害果蠅的嗅覺習(xí)慣。此外，這項致病基因鑒定基因解碼還表明，由于存在無效BLOC-1突變，所檢查表型對基因劑量改變的敏感性存在差異。這些發(fā)現(xiàn)表明，內(nèi)表型不僅僅是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中兩個或多個基因的附加效應(yīng)的結(jié)果，旨在解構(gòu)內(nèi)表型的進(jìn)一步致病基因鑒定基因解碼應(yīng)該考慮整個復(fù)合體的不同組織水平。

令人驚訝的是，盡管經(jīng)過了數(shù)十年的致病基因鑒定基因解碼，但關(guān)于內(nèi)表型與精神障礙結(jié)構(gòu)中的基因元素的相關(guān)性仍然存在許多困惑。理論上，內(nèi)表型比 DSM 分類更簡單，其中一些確實如此。例如，COGA 致病基因鑒定基因解碼已成功將電生理內(nèi)表型與易感基因聯(lián)系起來，而其他復(fù)雜性狀可能反映了許多影響較小的變體的作用，如 MCTFR 項目所證明的那樣，或可能代表連續(xù)譜。“簡單”內(nèi)表型表現(xiàn)出從基因到表型的直接線性途徑，而“復(fù)雜”內(nèi)表型則構(gòu)成了復(fù)雜得多的生物模塊。部分基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測人員認(rèn)為“內(nèi)表型的整個概念是有問題的”，應(yīng)該重新考慮，尤其是“某些大腦現(xiàn)象比其他現(xiàn)象更簡單”的概念。用 EEG 測量的腦電波是否可以被認(rèn)為比幾乎無法量化的個性更為根本？事實上，兩者都是整個大腦的功能。與精神病學(xué)亞型和分層的總體趨勢一致，有部分基因解碼研究人員提出，內(nèi)表型可以進(jìn)一步分解為其組成部分，從而提供具有更簡單遺傳結(jié)構(gòu)的“內(nèi)表型的內(nèi)表型”，并且預(yù)計在分析中具有更高的信噪比。這種方法已成功應(yīng)用于上述 Mullin等人的致病基因鑒定基因解碼中。為了進(jìn)一步促進(jìn)基因發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)提出了大量樣本，以及將結(jié)構(gòu)與功能基因組學(xué)（例如，基因表達(dá)或表達(dá)數(shù)量性狀位點致病基因鑒定基因解碼）和表觀遺傳學(xué)聯(lián)系起來的多種遺傳方法，以增進(jìn)對內(nèi)表型遺傳結(jié)構(gòu)的理解。最后，基因解碼將遺傳學(xué)致病基因鑒定基因解碼擴(kuò)展到歐洲血統(tǒng)的個體之外，從而有可能提高發(fā)現(xiàn)至少具有中等效應(yīng)大小的罕見變異的可能性。將內(nèi)表型用作診斷工具的努力對未來的致病基因鑒定基因解碼提出了重大改進(jìn)的思路。電生理學(xué)可能不是測量內(nèi)表型的最佳方法。還有許多其他候選內(nèi)表型，例如神經(jīng)影像學(xué)，它們可能與潛在的遺傳學(xué)更相似，因此有望識別表型并作為遺傳標(biāo)記和疾病之間的中間特征?；蛘撸梢越M合不同的多模態(tài)表型模式來增強分析性能，類似于成功應(yīng)用于阿爾茨海默病？迄今為止，內(nèi)表型的識別尚未導(dǎo)致精神疾病新風(fēng)險變異的重要發(fā)現(xiàn)，盡管結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，就越有必要簡化和總結(jié)核心成分以理解它們。這就是為什么精神分裂癥的致病基因鑒定和個性化治療基因檢測不應(yīng)該放棄整體戰(zhàn)略。

致病基因鑒定基因解碼如何更精細(xì)地解構(gòu)精神分裂癥的致病基因，增加檢測準(zhǔn)確性？

內(nèi)表型的概念及其重要性

“內(nèi)表型”指的是介于基因和疾病之間的某種性狀。它們是更基礎(chǔ)的特征，比疾病本身更接近基因，并且通常與少數(shù)基因有關(guān)。例如，內(nèi)表型可以是神經(jīng)生理、認(rèn)知、行為等方面的特征。利用內(nèi)表型，可以簡化精神疾病的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，使基因分析和診斷更加明確。

如何利用內(nèi)表型解構(gòu)精神分裂癥

在精神分裂癥的研究中，內(nèi)表型幫助科學(xué)家們更細(xì)致地了解疾病的遺傳基礎(chǔ)。傳統(tǒng)上，基因和疾病之間的關(guān)系非常復(fù)雜，使得直接研究基因與精神分裂癥的關(guān)系變得困難。而通過分析內(nèi)表型，研究人員可以找到與精神分裂癥相關(guān)的更基礎(chǔ)的生物標(biāo)志物，從而更精確地解構(gòu)疾病的遺傳機(jī)制。

具體的研究方法和發(fā)現(xiàn)

內(nèi)表型的研究：例如，脈沖前抑制和P50感覺門控電生理缺陷，工作記憶下降等，都被認(rèn)為是精神分裂癥的內(nèi)表型。這些特征能夠與精神分裂癥的遺傳因素聯(lián)系起來，因為它們通常與特定基因相關(guān)，如FABP7、CHRNA7、RELN等。

精神分裂癥內(nèi)表型遺傳學(xué)聯(lián)盟 (COGS)：COGS項目通過兩個階段的研究，首先是基于家庭的策略（COGS-1），然后是大規(guī)模病例對照研究（COGS-2），旨在識別與內(nèi)表型缺陷相關(guān)的遺傳變異。通過分析患者及其家屬的內(nèi)表型數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了五種不同的神經(jīng)認(rèn)知因素，這些因素在遺傳學(xué)上表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。這些因素的遺傳性估計從22%到39%不等，顯示了內(nèi)表型在精神分裂癥中的重要作用。

電生理內(nèi)表型的遺傳研究：明尼蘇達(dá)雙胞胎和家庭致病基因鑒定基因解碼中心（MCTFR）對4900名個體進(jìn)行了GWAS研究，揭示了17種電生理內(nèi)表型的遺傳因素。盡管其中有8種特征未找到相關(guān)基因，但其他9種特征的遺傳信號仍然具有重要意義。

與其他疾病的比較：例如，酒精中毒遺傳學(xué)協(xié)作（COGA）項目發(fā)現(xiàn)GABRA2和CHRM2基因與酒精中毒風(fēng)險有關(guān)，表明通過內(nèi)表型可以更有效地識別疾病的遺傳決定因素。

果蠅模型的應(yīng)用：使用果蠅模型研究DYSB基因和BLOC-1復(fù)合體的影響，發(fā)現(xiàn)DYSB突變與精神分裂癥相關(guān)的內(nèi)表型存在類似的缺陷。這些研究表明，內(nèi)表型不僅僅是基因間相互作用的結(jié)果，也與特定的生物網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)相關(guān)。

基因解碼利內(nèi)表型解晰基因信息與疾病表征的關(guān)系，可以使精神分裂癥的基因檢測更準(zhǔn)確

通過對內(nèi)表型的研究，我們能夠更細(xì)致地解構(gòu)精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)。這些基礎(chǔ)特征提供了與精神分裂癥相關(guān)的更直接的遺傳信號，使我們能夠更精準(zhǔn)地識別致病基因，并為治療和預(yù)防提供了新的視角。這種方法不僅提高了對精神分裂癥遺傳機(jī)制的理解，也推動了相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。