【佳學(xué)基因檢測(cè)】斜視基因檢測(cè)排除非遺傳性斜視

非遺傳性斜視與遺傳性斜視

斜視（Strabismus）是指眼睛的對(duì)準(zhǔn)不正常，使得雙眼無法同時(shí)注視同一目標(biāo)。斜視可以分為非遺傳性（或環(huán)境性）斜視和遺傳性斜視。以下是這兩種類型的斜視的詳細(xì)比較： 

非遺傳性斜視

1. 定義與原因：

• 定義：非遺傳性斜視是指由于環(huán)境因素、疾病或外部因素引起的斜視，并不直接由遺傳因素造成。
• 原因：常見的原因包括：
  • 眼外肌麻痹：如由于腦卒中、外傷或眼部手術(shù)引起的眼外肌功能失常。
  • 屈光不正：如遠(yuǎn)視或近視，如果未得到矯正，可能導(dǎo)致眼睛的調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致斜視。
  • 眼部疾?。喝缪劬Ω腥?、炎癥或腫瘤。
  • 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。喝缒承┥窠?jīng)系統(tǒng)疾病影響眼部肌肉的控制。
  • 全身疾?。喝缂卓骸⑻悄虿』蚱渌到y(tǒng)性疾病可能影響眼部肌肉的功能。

2. 臨床特征：

• 非遺傳性斜視通常可以在出生后較晚時(shí)期出現(xiàn)，可能與上述因素相關(guān)聯(lián)。
• 斜視可能是單眼或雙眼，也可以是間歇性的或持續(xù)性的。

3. 診斷與治療：

• 診斷：通過眼科檢查、視力測(cè)試、屈光檢查以及必要的影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。
• 治療：治療可能包括眼鏡矯正、眼部肌肉鍛煉、藥物治療或手術(shù)治療，具體取決于病因。

遺傳性斜視

1. 定義與原因：

• 定義：遺傳性斜視是指由遺傳因素引起的斜視，通常具有家族聚集性，可能在出生時(shí)就存在或在兒童早期出現(xiàn)。
• 原因：常見的遺傳因素包括：
  • 基因突變：影響眼外肌或神經(jīng)的基因突變可能導(dǎo)致斜視。
  • 家族史：家族中有斜視病史的人群，子女患斜視的風(fēng)險(xiǎn)較高。
  • 遺傳綜合癥：某些遺傳綜合癥（如先天性眼肌麻痹癥）可能導(dǎo)致斜視。

2. 臨床特征：

• 遺傳性斜視通常在出生后不久即顯現(xiàn)，可能涉及單眼或雙眼，并且有家族史。
• 可能表現(xiàn)為內(nèi)斜視（眼睛向內(nèi)偏斜）或外斜視（眼睛向外偏斜）。

3. 診斷與治療：

• 診斷：需要進(jìn)行詳細(xì)的家族史評(píng)估、眼科檢查和可能的遺傳學(xué)評(píng)估，以確定斜視的遺傳因素。
• 治療：治療方法可能包括眼鏡矯正、視力訓(xùn)練、眼部肌肉手術(shù)以及遺傳咨詢。遺傳性斜視的治療可能需要長(zhǎng)期管理，特別是當(dāng)斜視與其他遺傳綜合癥相關(guān)聯(lián)時(shí)。

斜視基因檢測(cè)導(dǎo)讀

非遺傳性斜視與遺傳性斜視的主要區(qū)別在于病因：非遺傳性斜視主要由環(huán)境因素或后天疾病引起，而遺傳性斜視則與遺傳因素有關(guān)。準(zhǔn)確的診斷和個(gè)性化的治療方案對(duì)每種類型的斜視都至關(guān)重要，以確保最佳的視力和眼部功能。

斜視發(fā)生的基因原因

斜視（Strabismus）指的是眼睛的異常對(duì)齊，導(dǎo)致中央雙眼視覺的喪失。共存斜視（Concomitant strabismus）是指在所有注視位置中，偏斜角度保持恒定，這種情況通常在兒童早期表現(xiàn)出來，被認(rèn)為是視覺系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育障礙。因此，它作為一種復(fù)雜的遺傳性特征遺傳，影響2-4%的人群。采用自我申訴出現(xiàn)斜視的人群進(jìn)行斜視發(fā)生的基因原因的解碼，斜視發(fā)生的基因原因分析（1345例病例和65,349例對(duì)照）的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在染色體17q25上的單一全基因組顯著位點(diǎn)。約20個(gè)變異位點(diǎn)位于NPLOC4–TSPAN10–PDE6G基因簇中，且?guī)缀跬耆幱谶B鎖不平衡（LD）狀態(tài)，與斜視的關(guān)聯(lián)最為顯著（主要變異位點(diǎn)：rs75078292，OR = 1.26，p = 2.24E−08）。與加性模型相比，隱性模型對(duì)數(shù)據(jù)的擬合更好。與斜視的關(guān)聯(lián)不受屈光不正的影響，在調(diào)整弱視后，斜視的關(guān)聯(lián)程度僅有輕微減弱。該與斜視的關(guān)聯(lián)在一個(gè)獨(dú)立的臨床診斷7歲兒童隊(duì)列中得到了重復(fù)驗(yàn)證（116例病例和5084例對(duì)照；OR = 1.85，p = 0.009）。相關(guān)的變異包括2個(gè)強(qiáng)候選致病變異，預(yù)測(cè)具有功能性效應(yīng)：rs6420484，它在TSPAN10基因中將一個(gè)保守的半胱氨酸（C177Y）替換為酪氨酸，以及一個(gè)4個(gè)堿基對(duì)的缺失變異rs397693108，預(yù)測(cè)會(huì)導(dǎo)致TSPAN10中的移碼突變。該位點(diǎn)的群體歸因風(fēng)險(xiǎn)約為8.4%，表明其在斜視易感性方面發(fā)揮了重要作用。

值得注意的是，斜視位點(diǎn)的主要變異位點(diǎn) rs75078292 與非同義變異位點(diǎn) rs6420484 具有非常緊密的連鎖不平衡（LD，r2 = 0.98），后者在TSPAN10基因的177位點(diǎn)將一個(gè)進(jìn)化上保守的半胱氨酸替換為酪氨酸（C177Y）?？紤]到其CADD評(píng)分為16.3，C177Y替代預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生不利的功能性后果。斜視的主要變異位點(diǎn) rs75078292 和與 C177Y 相關(guān)的變異位點(diǎn) rs6420484 也與一個(gè)插入缺失（indel）變異 rs397693108 具有極高的連鎖不平衡（LD），該插入缺失同樣被預(yù)測(cè)會(huì)產(chǎn)生功能性后果（CADD評(píng)分16.1）。rs397693108 插入缺失在TSPAN10的兩個(gè)異構(gòu)體的mRNA中引入了4個(gè)堿基對(duì)的缺失，導(dǎo)致編碼區(qū)出現(xiàn)移碼突變。對(duì)于第三個(gè)異構(gòu)體，這一插入缺失預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致mRNA的無義介導(dǎo)降解（NMD）。C177Y 相關(guān)變異位點(diǎn) rs6420484 和插入缺失變異 rs397693108 的風(fēng)險(xiǎn)等位基因具有相同的次要等位基因頻率（MAF），鑒于它們的高連鎖不平衡（r2 = 0.98），這意味著它們出現(xiàn)在同一單倍型上。與主要GWAS變異位點(diǎn)連鎖不平衡的其他變異的CADD評(píng)分較低。

為了尋找導(dǎo)致移碼突變/無義介導(dǎo)降解（NMD）變異 rs397693108 的功能效應(yīng)的進(jìn)一步證據(jù)，斜視發(fā)生的基因原因檢測(cè)檢查了由GTEx聯(lián)盟分析的TSPAN10基因表達(dá)的組織樣本。盡管與斜視發(fā)展?jié)撛谧钕嚓P(guān)的組織，如眼外肌、視網(wǎng)膜和視覺皮層，并不在GTEx聯(lián)盟評(píng)估的53種組織之中，但基因表達(dá)的調(diào)控通常在不同組織類型之間是保守的，因此仍然可以提供重要信息。在小腦和人類小腦半球中，與斜視相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因與TSPAN10表達(dá)降低有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)（p = 1.30E−10 和 p = 8.10E−12），這與通過NMD降解mRNA異構(gòu)體一致。此外，還有證據(jù)表明其他兩個(gè)基因存在順式eQTL效應(yīng)。在睪丸中，風(fēng)險(xiǎn)等位基因與磷酸二酯酶6G基因（PDE6G）表達(dá)降低相關(guān)聯(lián)（p = 5.82E−06），而在甲狀腺中，它與ADP核糖化因子類似GTP酶16（ARL16）mRNA水平的表達(dá)相關(guān)聯(lián)（p = 2.10E−06）。在睪丸中，rs397693108是與PDE6G表達(dá)相關(guān)的第47位eSNP；然而，它的效應(yīng)幾乎比排名最高的變異（距離15 kb，rs11150804，p = 1.80E−41）低1.6倍。與PDE6G相似，編碼ADP核糖化因子類似GTP酶16的ARL16基因位于NPLOC4和TSPAN10附近（見圖4）。在甲狀腺中，rs397693108是與ARL16表達(dá)相關(guān)的第232位eSNP，其效應(yīng)比排名最高的變異（距離34.5 kb，rs7503637，p = 5.50E−96）低四倍以上。相比之下，rs397693108是小腦中TSPAN10 eQTL的第15高排名，其效應(yīng)與排名最高的變異（rs9905786，p = 7.20E−122）相等。在小腦半球組織中，rs397693108是TSPAN10 eQTL的第63位排名。

結(jié)構(gòu)變異（SVs）也被認(rèn)為調(diào)控基因表達(dá)，包括在17q25.3位點(diǎn)，在該位點(diǎn)Chiang等（2017）發(fā)現(xiàn)了SVs和SNPs對(duì)TSPAN10基因表達(dá)的共同調(diào)控證據(jù)。因此，總結(jié)來說，強(qiáng)有力的證據(jù)表明，與斜視相關(guān)的致病變異在神經(jīng)組織中作為TSPAN10的順式eQTL發(fā)揮作用，而在某些其他組織中則對(duì)PDE6G和ARL16起作用。在這三個(gè)eGene中，證據(jù)表明TSPAN10是最可能的致病eGene。然而，由于基因表達(dá)可以高度特異于組織，需要進(jìn)一步的功能研究來檢驗(yàn)eQTL效應(yīng)是否在該位點(diǎn)影響斜視發(fā)展的機(jī)制中起重要作用。