【佳學基因檢測】色素失禁癥基因檢測幫助臨床確診

色素失禁癥的多系統(tǒng)表現(xiàn)？

色素失禁癥（Albinism）是一種遺傳性疾病，主要由于麥拉寧生成或分布異常導致的皮膚、毛發(fā)和眼睛中色素的缺乏或減少。它的多系統(tǒng)表現(xiàn)可以涉及多個器官和系統(tǒng)，主要包括以下幾個方面：

眼部表現(xiàn)：

虹膜色素缺乏：眼睛中虹膜（彩色部分）的色素缺乏使得虹膜看起來呈現(xiàn)出淡色或者類似粉紅色。

視網(wǎng)膜色素缺乏：視網(wǎng)膜中的色素缺乏可導致視覺問題，包括視力減退、散光、眼球震顫等。

皮膚表現(xiàn)：

皮膚色素缺乏：皮膚中麥拉寧的缺乏使得皮膚呈現(xiàn)非常淺的色調，有時甚至呈現(xiàn)白色。

曬斑易產(chǎn)生：由于皮膚中缺乏保護性的黑色素，因此易受紫外線的影響而出現(xiàn)曬斑或曬傷。

毛發(fā)表現(xiàn)：

毛發(fā)色素缺乏：頭發(fā)、眉毛、睫毛等的色素減少或缺乏，通常表現(xiàn)為淺色或白色。

視力問題：

視網(wǎng)膜色素缺乏可以導致多種視力問題，包括近視、遠視、散光以及眼球震顫（視覺系統(tǒng)其他的非特異性問題）

色素失禁癥在單科分診的情況下為準確診治帶來的困難？

色素失禁癥在單科分診的情況下可能會帶來一些診治上的困難，主要原因如下：

多系統(tǒng)影響：色素失禁癥不僅涉及眼睛，還涉及皮膚、毛發(fā)等多個系統(tǒng)。如果患者只因視力問題就診于眼科，其他系統(tǒng)的癥狀和特征可能被忽略或未被充分關注。

眼科特異性問題：雖然色素失禁癥的眼科表現(xiàn)是重要的診斷指標，但在單純眼科診所中，可能僅關注視力問題而忽略了與其他系統(tǒng)相關的癥狀，如皮膚白化或曬斑。

遺傳學特征：色素失禁癥是遺傳性疾病，家族史對于確診和遺傳咨詢至關重要。單科診所可能未能收集到完整的家族史信息，這可能會影響疾病的早期診斷和遺傳風險評估。

綜合診斷的需要：確診色素失禁癥通常需要結合眼科、皮膚科、遺傳學等多個學科的信息。在單科診所中，可能缺乏這種跨學科的綜合診斷和管理，導致診斷的延誤或不完整。

治療和管理的全面性：色素失禁癥的治療和管理涉及到視力矯正、皮膚保護、遺傳咨詢等多個方面。在單科分診情況下，可能難以提供全面的治療建議和長期管理計劃。

因此，對于患有色素失禁癥的患者，建議在需要時尋求多學科團隊的評估和管理，以確保全面和綜合的診斷、治療和支持。這可以提高診斷的準確性，優(yōu)化治療效果，以及提供全面的遺傳咨詢和家庭支持。

目前診斷色素失禁的技術

色素失調癥(IP)的分子診斷分析方法應考慮指示病例的性別。這是因為在 色素失調癥(IP)女性中，該變異處于組成性雜合狀態(tài)。這表明它存在于體內所有細胞中。然而，如果合子后突變發(fā)生在男性群體中，胚胎嵌合體可使兩組遺傳上不同的群體共存于同一個體中。此外，表達IKBKG/ NEMO 變異的細胞可能逐漸被消除并最終被清除，這使得男性患者的診斷極其困難。簡單的 PCR 檢測外顯子 4-10 的基因缺失仍然是IKBKG變異篩查的推薦技術，因為復發(fā)性缺失占女性色素失調癥(IP)病例的 79%或全部 色素失調癥(IP)病例的 70%。如果未檢測到外顯子 4-10 缺失，則可使用 Sanger 測序篩查IKBKG編碼區(qū)和內含子-外顯子連接處的點突變和插入缺失，將提高 9% 的診斷靈敏度。除此之外，qPCR 還可用于檢測除經(jīng)典的外顯子 4-10 缺失以外的更大排列，這占 色素失調癥(IP)病例的約 4%。盡管下一代測序更加廣泛且更便宜，但由于假基因IKBKGP1的存在，它被認為無法用于 色素失調癥(IP)診斷。IKBKG和IKBKGP1都位于 Xq28 區(qū)域內，并且有 99% 的序列相同。該假基因的存在使傳統(tǒng)的捕獲探針數(shù)據(jù)分析變得困難，因為它減少了讀取深度，降低了將突變位點定位到染色體上的質量，并導致比對讀取不佳，從而導致假陽性結果。然而，下一代測序 (NGS)/全外顯子組測序 (WES) 流程分析中掩蓋IKBKGP的生物信息學調整利用了該技術，成為檢測IKBKG突變的有力工具。憑借此類創(chuàng)新，NGS/WES 無疑加速了IKBKG突變篩查，可替代或補充傳統(tǒng)的 Sanger 法。如果使用與女性患者相關的方法，男性患者中發(fā)生的低水平嵌合體可能會逃避分子致病基因鑒定基因解碼。不應從外周血中提取基因組 DNA，而應使用從疑似表型中選擇的組織（即皮膚）進行測試，并分析多種組織，即血液、新鮮皮膚、唾液和精子樣本，以檢測低水平嵌合體。因此，后者成本更高，并且需要更具體的能力和基礎設施。因此，檢測所需要的價格更高。受檢者缺乏對基因檢測的了解，往往基于價格的原因，而避免了正確檢測技術的應用。

基因檢測如何從遺傳學和病理生理學的角度檢測診斷色素失調癥

不同人群中色素失調癥的遺傳變異

色素失調癥(IP)中最常見的基因突變是IKBKG基因中約 11.7 kb 的缺失，該缺失刪除了外顯子4 至 10。這種突變是 70%–80% 的 色素失調癥(IP)患者的基因原因。這在歐洲、中國、日本、韓國和印度人群中都有發(fā)現(xiàn)。除了11.7 kb的缺失之外，IP還可能由于 IKBKG 基因上的其他類型的突變而產(chǎn)生，包括單核苷酸替換、點突變和小插入/缺失 (indel)。點突變可以是導致蛋白質翻譯過早終止的無義突變，也可以是導致氨基酸改變的錯義突變。小的 indel 可能導致移碼或框內氨基酸缺失。點突變和插入/缺失均可能導致IKBKG mRNA 的異常剪接。這些突變可導致IKBKG蛋白缺失或缺陷，從而產(chǎn)生 色素失調癥(IP)表型。除涉及外顯子的突變外，中國人群還報道了涉及內含子 8 的單核苷酸多態(tài)性。盡管報道較少，但這種多態(tài)性也在高加索人群中有所報道。雖然大多數(shù)關于 色素失調癥(IP)病例的報道來自西方人群和某些東亞地區(qū)，但在非洲、印度、馬來西亞和巴西等其他人群中也觀察到了 色素失調癥(IP)病例。

IKBKG色素失禁的病理生理學

IκB 激酶 (IKK) 蛋白復合物由催化亞基 IKKα 和 IKKβ 以及 IKKγ (NEMO) ( 42 ) 組成。IKBKG基因負責編碼 IKKγ (NEMO)，而 IKKγ (NEMO) 是抑制劑 κB (IκB) 激酶 (IKK) 復合物的調節(jié)亞基，而該復合物對于許多基本生理功能所需的 NF-κB 通路激活至關重要 ( 43 )。IKK 復合物激活后，IκB 蛋白磷酸化、泛素化和降解會導致激活 NF-κB 復合物的抑制劑被去除。IκB 的缺失使得 NF-κB 能夠轉位到細胞核中，在那里可以進行目標基因的轉錄。據(jù)報道，活化的 NF-κB 可執(zhí)行免疫和炎癥反應，并參與防止信號蛋白誘導的細胞凋亡。因此， IKBKG基因的功能喪失或缺失會導致IKK功能障礙，從而導致 NF-κB 活性終止。如果沒有NF - κB ，色素失調癥(IP)細胞對促凋亡信號高度敏感。

在男性嵌合體和女性X染色體異常的情況下，鄰近的未發(fā)生IKBKG基因突變、表達IKKγ（NEMO）蛋白的角質形成細胞，在接收到正在凋亡或壞死的IKBKG缺陷型角質形成細胞的激活信號后，可發(fā)生NF-κB激活。凋亡或壞死細胞產(chǎn)生的激活信號包括危險相關分子模式（DAMP）以及“找到我”信號，如溶血磷脂酰膽堿（LCP）、鞘氨醇1-磷酸（S1P）、核苷酸ATP/AUP和腫瘤生長因子（TGFβ）等。附近表達IKBKG 的角質形成細胞中 NF-κB 的激活將導致趨化因子的產(chǎn)生，例如調節(jié)活化、正常 T 細胞表達和分泌 (RANTES)、單核細胞趨化蛋白 (MCP-1) 和嗜酸性粒細胞趨化因子，從而募集嗜酸性粒細胞。此外，還會產(chǎn)生促炎細胞因子，例如 IL-1、TNF-α、IFN-γ、淋巴細胞趨化因子。致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)，IL-1 和 TNF-α 可以上調嗜酸性粒細胞趨化因子的產(chǎn)生，從而吸引嗜酸性粒細胞遷移。募集的嗜酸性粒細胞將發(fā)生脫顆粒并釋放蛋白酶，導致表皮和身體其他部位發(fā)炎 (圖1）。

圖1：色素失調癥中的IKBKG /NF-κB 病理生理學。IKBKG基因是激活核因子 κB (NF-κB) 信號通路所必需的。在無刺激條件下，NF-κB 通過與 NEMO/IKKgamma（由IKBKG編碼）結合在細胞質中保持非活性。IKK 復合物對抑制性 NF-κB (IκB) 蛋白的磷酸化導致其蛋白酶體降解并隨后釋放 NF-κB 二聚體（由 p50 和 relA 亞基組成）。大多數(shù)患有色素失調癥的個體攜帶IKBKG基因的常見致病變異，外顯子 4-10 缺失，導致 NF-κB 信號通路失活。缺乏IKBKG 的角質形成細胞由于失去對細胞死亡的保護而易發(fā)生凋亡/壞死。 DAMPS 和“找到我”信號（ATP/UTP、S1P、LPC、TGFβ）被釋放，并作為刺激免疫炎癥反應的激活信號。單核細胞、巨噬細胞、T 細胞和 NK 細胞已被證明會釋放細胞因子（IL-1α、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、淋巴細胞趨化因子）和趨化因子（RANTES、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2、MCP-1、嗜酸性粒細胞趨化因子），從而導致嗜酸性粒細胞的募集。募集的嗜酸性粒細胞脫顆粒，釋放蛋白酶，幫助降解角質形成細胞之間的粘連。這會導致海綿狀水腫和水皰形成，這在 色素失調癥(IP)患者的第一階段臨床表現(xiàn)中經(jīng)常觀察到。除了主要表現(xiàn)為皮膚病外，色素失調癥(IP)患者還經(jīng)常報告出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部異常。 NF-κB缺陷的內皮細胞和全身其他細胞趨化因子過度表達，導致嗜酸性粒細胞增多，引發(fā)廣泛炎癥，內皮炎癥導致血管阻塞和缺血，導致視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。

在表皮中，蛋白酶降解張力絲和橋粒，導致細胞內水腫（海綿狀水腫）并最終起水泡，這在 色素失調癥(IP)的第一階段可見。隨著IKBKG缺陷角質形成細胞的減少（由于細胞凋亡增加、逐漸被表達IKBKG的角質形成細胞所取代以及炎癥消退），皮膚病變逐漸消失。此外，TNF 和其他細胞因子可能在炎癥早期在表皮中產(chǎn)生，并可能在直接消除IKBKG缺陷角質形成細胞的過程中發(fā)揮作用。然而，成功逃脫并在消除過程中存活下來的殘留IKBKG缺陷角質形成細胞可能會因角質形成細胞過度增殖和隨后的炎癥反應而經(jīng)歷 色素失調癥(IP)第一階段的第二次發(fā)作。

如果 NF-κB 缺陷的內皮細胞和全身其他細胞過度表達嗜酸性粒細胞特有的趨化因子（如嗜酸性粒細胞趨化因子），則可能導致全身性嗜酸性粒細胞增多癥。嗜酸性粒細胞與其他炎癥因子相結合會導致廣泛炎癥。內皮炎癥會導致血管阻塞和缺血，導致視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。視網(wǎng)膜動脈阻塞導致區(qū)域無血管和灌注不足，從而引發(fā)缺血。新生血管形成是其后遺癥。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦萎縮和其他神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥被認為在視網(wǎng)膜缺血事件中具有相似的血管閉塞性缺血病理生理學。

NF-κB在保護腦內皮細胞和血腦屏障的完整性方面發(fā)揮著作用。NF-κB缺陷使內皮細胞易受各種潛在刺激，包括感染。這些刺激上調促炎細胞因子，如IL-6、-8和-10，導致內皮炎癥和隨后的動脈病變。這解釋了全身抗炎在治療IP患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中的作用。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的具體發(fā)病機制仍存在爭議。

色素失禁的基因型-表型相關性

關于基因型-表型相關性的致病基因鑒定基因解碼很少。一項對 10 名日本患者及其 3 名母親的致病基因鑒定基因解碼表明，有或沒有IKBKG基因重排的患者在皮膚外表現(xiàn)方面沒有明顯差異。另外，基因解碼對 42 名 色素失調癥(IP)患者進行的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)，具有陽性IKBKG致病變異的患者與未具有該致病變異的患者相比似乎具有不同的臨床變異。致病基因鑒定基因解碼觀察到，具有陽性IKBKG突變的患者毛發(fā)（50 vs. 14%）、牙齒（70 vs. 21%）、眼部異常（45 vs. 29%）的頻率較高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的頻率較低（20 vs. 35%）。這一差異表明需要深入評估這些組之間的關鍵表型和基因分型差異。既往致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)，色素失調癥(IP)的臨床表型變化很大，從輕度皮膚改變（輕度色素失禁癥（IP)）到中風和功能性中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（重度色素失禁癥（IP)）。《色素失禁癥如何減少臨床誤診》稱，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常有隨機的 X 失活，而無或輕度中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常則有偏斜的失活。另一方面，發(fā)現(xiàn)突變類型（常見缺失與點突變）與疾病嚴重程度無關。這可能是真的，因為 NEMO/IKKgamma 蛋白在調節(jié)各種基因表達的復雜信號通路中發(fā)揮作用，它的突變會產(chǎn)生不同的表型結果，這可能解釋了 色素失調癥(IP)中觀察到的整個異常譜。

《色素失禁癥基因檢測與假陰性結果的避免》使用的表型評分系統(tǒng)用于致病基因鑒定基因解碼色失調癥(IP)患者突變類型與臨床表現(xiàn)之間的相關性，結果表明外顯子 4-10 IKBKG缺失患者的表型評分變化很大，而次等位基因突變可能具有更廣泛的表型后果，因為在 X 染色體失活過程后不久，該突變仍部分活躍。因此，保留一些活性的突變表現(xiàn)出非典型表型，其特征是與經(jīng)典色素失調癥(IP)表型相比，涉及的組織更多。這在具有更嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部缺陷的 色素失調癥(IP)患者中可見，因為不平衡的 X 染色體失活可能會調節(jié)疾病的嚴重程度。此外，在不同基因組背景下攜帶相同IKBKG突變的患者的疾病表達差異可以通過其他遺傳因素（例如在許多孟德爾疾病中觀察到的修飾基因）來解釋。迄今為止，致病基因鑒定基因解碼已確立色素失調癥(IP)中沒有顯著的基因型-表型關系。致病基因鑒定基因解碼表明，突變類型、受影響的功能域、X 失活和基因組背景的組合可能導致 色素失調癥(IP)表型的變異性。比較詳見表1。

表1：常見外顯子 4-10 缺失與其他缺失之間的皮膚外差異。

M，男性；F，女性；CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

色素失禁癥基因檢測與其個性化的精準治療

目前的治療策略需要多學科專家（包括但不限于皮膚科、神經(jīng)科、兒科、遺傳學家和眼科醫(yī)生）的參與。治療方法包括癥狀控制、康復和預防并發(fā)癥。

對于皮膚出現(xiàn)嚴重炎癥的疣狀病變的患者，可使用局部或全身性類固醇和/或局部鈣調磷酸酶抑制劑治療。據(jù)報道，類視黃酸可使疼痛的疣狀腫瘤消退。醫(yī)生不應試圖用激光治療色素沉著，因為這可能會加劇皮膚炎癥。應強調光保護，因為紫外線照射會加重皮膚病變。

一旦確診為色素失禁癥（IP)，應立即進行眼科檢查，因為這可能具有視力保護作用。應使用用于篩查早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的方案。如果有外周血管病變的證據(jù)，則需要在全身麻醉下進行眼底照相和熒光血管造影檢查。氬激光可用于治療無灌注區(qū)，可能需要重復激光光凝。雷珠單抗已被描述用于治療難治性增生性視網(wǎng)膜病變 ，作為激光光凝失敗的輔助治療。斜視和視網(wǎng)膜脫離可以通過手術修復。普萘洛爾被認為是治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的潛在方法。

新生兒早期神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)決定了患者的長期預后和殘疾的發(fā)生。大多數(shù)沒有新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的患兒通常具有正常的身體和認知發(fā)育。因此，在準確的皮膚病學檢查后進行詳細的早期神經(jīng)系統(tǒng)檢查至關重要。應使用腦電圖 (EEG) 和腦部 MRI 檢查癲癇發(fā)作。新生兒期的兩個主要治療目標包括抗癲癇治療和消炎藥物?？?a href='http://npz842.cn/cp/chabiyin/shenjin/2023/40917.html' target='_blank'>癲癇藥物的選擇取決于癲癇發(fā)作的癥狀和患者的年齡，而類固醇是首選的消炎藥物。最近，抗 TNF 已被成功使用。基因療法因其在糾正嚴重腦血管病變方面的潛力而受到致病基因鑒定基因解碼 ?；加猩窠?jīng)系統(tǒng)后遺癥的患者應盡早接受包括醫(yī)生、物理治療師、語言治療師和職業(yè)治療師在內的康復團隊的管理，以減輕神經(jīng)認知和骨科并發(fā)癥。對于那些沒有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者，仍應進行常規(guī)隨訪，以發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)認知和/或癲癇學表現(xiàn)。

18 歲以下的兒童應定期進行牙科隨訪，以了解牙齒表現(xiàn)并保持牙齒功能?？赡艹霈F(xiàn)的問題包括多發(fā)性牙齒發(fā)育不全、冠狀形態(tài)異常、牙頜面矯正異常以及牙齒萌出延遲或缺失。臨時假牙和修復治療可用于替代脫落的牙齒以及牙齒重新定位和排列。當生長停止時，可以開始確定性的種植修復和正畸康復。可能需要進行多學科評估，包括種植牙專家、牙周病專家以及牙頜面矯正和修復專家。

色素失禁癥基因檢測幫助臨床確診

除了將 PCR 和 Sanger 測序作為 色素失調癥(IP)基因檢測的常用標準方法外，還需要進一步創(chuàng)新和改進具有既定策略的基于數(shù)據(jù)庫的下一代測序基因檢測（NGS），以提高 色素失調癥(IP)分子診斷的靈敏度和特異性。陽性和陰性IKBKG致病變異群之間的臨床差異表明需要深入分析這些群體之間的關鍵基因型和表型差異。對 色素失調癥(IP)基因型-表型相關性的更大程度的了解將支持臨床醫(yī)生指導受影響的個人及其家人就預后和未來的生殖選擇進行調查和咨詢。最后，臨床治療包括確定可能的早期免疫抑制劑以減少炎癥標志物，這可能是減少致殘的潛在治療策略，例如視網(wǎng)膜和腦缺血。這可能有助于預防和最佳管理 色素失調癥(IP)的嚴重并發(fā)癥。