【佳學(xué)基因檢測】色素失禁癥基因檢測幫助臨床確診

色素失禁癥的多系統(tǒng)表現(xiàn)？

色素失禁癥（Albinism）是一種遺傳性疾病，主要由于麥拉寧生成或分布異常導(dǎo)致的皮膚、毛發(fā)和眼睛中色素的缺乏或減少。它的多系統(tǒng)表現(xiàn)可以涉及多個器官和系統(tǒng)，主要包括以下幾個方面：

眼部表現(xiàn)：

虹膜色素缺乏：眼睛中虹膜（彩色部分）的色素缺乏使得虹膜看起來呈現(xiàn)出淡色或者類似粉紅色。

視網(wǎng)膜色素缺乏：視網(wǎng)膜中的色素缺乏可導(dǎo)致視覺問題，包括視力減退、散光、眼球震顫等。

皮膚表現(xiàn)：

皮膚色素缺乏：皮膚中麥拉寧的缺乏使得皮膚呈現(xiàn)非常淺的色調(diào)，有時甚至呈現(xiàn)白色。

曬斑易產(chǎn)生：由于皮膚中缺乏保護(hù)性的黑色素，因此易受紫外線的影響而出現(xiàn)曬斑或曬傷。

毛發(fā)表現(xiàn)：

毛發(fā)色素缺乏：頭發(fā)、眉毛、睫毛等的色素減少或缺乏，通常表現(xiàn)為淺色或白色。

視力問題：

視網(wǎng)膜色素缺乏可以導(dǎo)致多種視力問題，包括近視、遠(yuǎn)視、散光以及眼球震顫（視覺系統(tǒng)其他的非特異性問題）

色素失禁癥在單科分診的情況下為準(zhǔn)確診治帶來的困難？

色素失禁癥在單科分診的情況下可能會帶來一些診治上的困難，主要原因如下：

多系統(tǒng)影響：色素失禁癥不僅涉及眼睛，還涉及皮膚、毛發(fā)等多個系統(tǒng)。如果患者只因視力問題就診于眼科，其他系統(tǒng)的癥狀和特征可能被忽略或未被充分關(guān)注。

眼科特異性問題：雖然色素失禁癥的眼科表現(xiàn)是重要的診斷指標(biāo)，但在單純眼科診所中，可能僅關(guān)注視力問題而忽略了與其他系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，如皮膚白化或曬斑。

遺傳學(xué)特征：色素失禁癥是遺傳性疾病，家族史對于確診和遺傳咨詢至關(guān)重要。單科診所可能未能收集到完整的家族史信息，這可能會影響疾病的早期診斷和遺傳風(fēng)險評估。

綜合診斷的需要：確診色素失禁癥通常需要結(jié)合眼科、皮膚科、遺傳學(xué)等多個學(xué)科的信息。在單科診所中，可能缺乏這種跨學(xué)科的綜合診斷和管理，導(dǎo)致診斷的延誤或不完整。

治療和管理的全面性：色素失禁癥的治療和管理涉及到視力矯正、皮膚保護(hù)、遺傳咨詢等多個方面。在單科分診情況下，可能難以提供全面的治療建議和長期管理計劃。

因此，對于患有色素失禁癥的患者，建議在需要時尋求多學(xué)科團(tuán)隊的評估和管理，以確保全面和綜合的診斷、治療和支持。這可以提高診斷的準(zhǔn)確性，優(yōu)化治療效果，以及提供全面的遺傳咨詢和家庭支持。

目前診斷色素失禁的技術(shù)

色素失調(diào)癥(IP)的分子診斷分析方法應(yīng)考慮指示病例的性別。這是因為在 色素失調(diào)癥(IP)女性中，該變異處于組成性雜合狀態(tài)。這表明它存在于體內(nèi)所有細(xì)胞中。然而，如果合子后突變發(fā)生在男性群體中，胚胎嵌合體可使兩組遺傳上不同的群體共存于同一個體中。此外，表達(dá)IKBKG/ NEMO 變異的細(xì)胞可能逐漸被消除并最終被清除，這使得男性患者的診斷極其困難。簡單的 PCR 檢測外顯子 4-10 的基因缺失仍然是IKBKG變異篩查的推薦技術(shù)，因為復(fù)發(fā)性缺失占女性色素失調(diào)癥(IP)病例的 79%或全部 色素失調(diào)癥(IP)病例的 70%。如果未檢測到外顯子 4-10 缺失，則可使用 Sanger 測序篩查IKBKG編碼區(qū)和內(nèi)含子-外顯子連接處的點突變和插入缺失，將提高 9% 的診斷靈敏度。除此之外，qPCR 還可用于檢測除經(jīng)典的外顯子 4-10 缺失以外的更大排列，這占 色素失調(diào)癥(IP)病例的約 4%。盡管下一代測序更加廣泛且更便宜，但由于假基因IKBKGP1的存在，它被認(rèn)為無法用于 色素失調(diào)癥(IP)診斷。IKBKG和IKBKGP1都位于 Xq28 區(qū)域內(nèi)，并且有 99% 的序列相同。該假基因的存在使傳統(tǒng)的捕獲探針數(shù)據(jù)分析變得困難，因為它減少了讀取深度，降低了將突變位點定位到染色體上的質(zhì)量，并導(dǎo)致比對讀取不佳，從而導(dǎo)致假陽性結(jié)果。然而，下一代測序 (NGS)/全外顯子組測序 (WES) 流程分析中掩蓋IKBKGP的生物信息學(xué)調(diào)整利用了該技術(shù)，成為檢測IKBKG突變的有力工具。憑借此類創(chuàng)新，NGS/WES 無疑加速了IKBKG突變篩查，可替代或補(bǔ)充傳統(tǒng)的 Sanger 法。如果使用與女性患者相關(guān)的方法，男性患者中發(fā)生的低水平嵌合體可能會逃避分子致病基因鑒定基因解碼。不應(yīng)從外周血中提取基因組 DNA，而應(yīng)使用從疑似表型中選擇的組織（即皮膚）進(jìn)行測試，并分析多種組織，即血液、新鮮皮膚、唾液和精子樣本，以檢測低水平嵌合體。因此，后者成本更高，并且需要更具體的能力和基礎(chǔ)設(shè)施。因此，檢測所需要的價格更高。受檢者缺乏對基因檢測的了解，往往基于價格的原因，而避免了正確檢測技術(shù)的應(yīng)用。

基因檢測如何從遺傳學(xué)和病理生理學(xué)的角度檢測診斷色素失調(diào)癥

不同人群中色素失調(diào)癥的遺傳變異

色素失調(diào)癥(IP)中最常見的基因突變是IKBKG基因中約 11.7 kb 的缺失，該缺失刪除了外顯子4 至 10。這種突變是 70%–80% 的 色素失調(diào)癥(IP)患者的基因原因。這在歐洲、中國、日本、韓國和印度人群中都有發(fā)現(xiàn)。除了11.7 kb的缺失之外，IP還可能由于 IKBKG 基因上的其他類型的突變而產(chǎn)生，包括單核苷酸替換、點突變和小插入/缺失 (indel)。點突變可以是導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯過早終止的無義突變，也可以是導(dǎo)致氨基酸改變的錯義突變。小的 indel 可能導(dǎo)致移碼或框內(nèi)氨基酸缺失。點突變和插入/缺失均可能導(dǎo)致IKBKG mRNA 的異常剪接。這些突變可導(dǎo)致IKBKG蛋白缺失或缺陷，從而產(chǎn)生 色素失調(diào)癥(IP)表型。除涉及外顯子的突變外，中國人群還報道了涉及內(nèi)含子 8 的單核苷酸多態(tài)性。盡管報道較少，但這種多態(tài)性也在高加索人群中有所報道。雖然大多數(shù)關(guān)于 色素失調(diào)癥(IP)病例的報道來自西方人群和某些東亞地區(qū)，但在非洲、印度、馬來西亞和巴西等其他人群中也觀察到了 色素失調(diào)癥(IP)病例。

IKBKG色素失禁的病理生理學(xué)

IκB 激酶 (IKK) 蛋白復(fù)合物由催化亞基 IKKα 和 IKKβ 以及 IKKγ (NEMO) ( 42 ) 組成。IKBKG基因負(fù)責(zé)編碼 IKKγ (NEMO)，而 IKKγ (NEMO) 是抑制劑 κB (IκB) 激酶 (IKK) 復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基，而該復(fù)合物對于許多基本生理功能所需的 NF-κB 通路激活至關(guān)重要 ( 43 )。IKK 復(fù)合物激活后，IκB 蛋白磷酸化、泛素化和降解會導(dǎo)致激活 NF-κB 復(fù)合物的抑制劑被去除。IκB 的缺失使得 NF-κB 能夠轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，在那里可以進(jìn)行目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。據(jù)報道，活化的 NF-κB 可執(zhí)行免疫和炎癥反應(yīng)，并參與防止信號蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此， IKBKG基因的功能喪失或缺失會導(dǎo)致IKK功能障礙，從而導(dǎo)致 NF-κB 活性終止。如果沒有NF - κB ，色素失調(diào)癥(IP)細(xì)胞對促凋亡信號高度敏感。

在男性嵌合體和女性X染色體異常的情況下，鄰近的未發(fā)生IKBKG基因突變、表達(dá)IKKγ（NEMO）蛋白的角質(zhì)形成細(xì)胞，在接收到正在凋亡或壞死的IKBKG缺陷型角質(zhì)形成細(xì)胞的激活信號后，可發(fā)生NF-κB激活。凋亡或壞死細(xì)胞產(chǎn)生的激活信號包括危險相關(guān)分子模式（DAMP）以及“找到我”信號，如溶血磷脂酰膽堿（LCP）、鞘氨醇1-磷酸（S1P）、核苷酸ATP/AUP和腫瘤生長因子（TGFβ）等。附近表達(dá)IKBKG 的角質(zhì)形成細(xì)胞中 NF-κB 的激活將導(dǎo)致趨化因子的產(chǎn)生，例如調(diào)節(jié)活化、正常 T 細(xì)胞表達(dá)和分泌 (RANTES)、單核細(xì)胞趨化蛋白 (MCP-1) 和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，從而募集嗜酸性粒細(xì)胞。此外，還會產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，例如 IL-1、TNF-α、IFN-γ、淋巴細(xì)胞趨化因子。致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)，IL-1 和 TNF-α 可以上調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，從而吸引嗜酸性粒細(xì)胞遷移。募集的嗜酸性粒細(xì)胞將發(fā)生脫顆粒并釋放蛋白酶，導(dǎo)致表皮和身體其他部位發(fā)炎 (圖1）。

圖1：色素失調(diào)癥中的IKBKG /NF-κB 病理生理學(xué)。IKBKG基因是激活核因子 κB (NF-κB) 信號通路所必需的。在無刺激條件下，NF-κB 通過與 NEMO/IKKgamma（由IKBKG編碼）結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)中保持非活性。IKK 復(fù)合物對抑制性 NF-κB (IκB) 蛋白的磷酸化導(dǎo)致其蛋白酶體降解并隨后釋放 NF-κB 二聚體（由 p50 和 relA 亞基組成）。大多數(shù)患有色素失調(diào)癥的個體攜帶IKBKG基因的常見致病變異，外顯子 4-10 缺失，導(dǎo)致 NF-κB 信號通路失活。缺乏IKBKG 的角質(zhì)形成細(xì)胞由于失去對細(xì)胞死亡的保護(hù)而易發(fā)生凋亡/壞死。 DAMPS 和“找到我”信號（ATP/UTP、S1P、LPC、TGFβ）被釋放，并作為刺激免疫炎癥反應(yīng)的激活信號。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞已被證明會釋放細(xì)胞因子（IL-1α、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、淋巴細(xì)胞趨化因子）和趨化因子（RANTES、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2、MCP-1、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子），從而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞的募集。募集的嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放蛋白酶，幫助降解角質(zhì)形成細(xì)胞之間的粘連。這會導(dǎo)致海綿狀水腫和水皰形成，這在 色素失調(diào)癥(IP)患者的第一階段臨床表現(xiàn)中經(jīng)常觀察到。除了主要表現(xiàn)為皮膚病外，色素失調(diào)癥(IP)患者還經(jīng)常報告出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部異常。 NF-κB缺陷的內(nèi)皮細(xì)胞和全身其他細(xì)胞趨化因子過度表達(dá)，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多，引發(fā)廣泛炎癥，內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致血管阻塞和缺血，導(dǎo)致視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。

在表皮中，蛋白酶降解張力絲和橋粒，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水腫（海綿狀水腫）并最終起水泡，這在 色素失調(diào)癥(IP)的第一階段可見。隨著IKBKG缺陷角質(zhì)形成細(xì)胞的減少（由于細(xì)胞凋亡增加、逐漸被表達(dá)IKBKG的角質(zhì)形成細(xì)胞所取代以及炎癥消退），皮膚病變逐漸消失。此外，TNF 和其他細(xì)胞因子可能在炎癥早期在表皮中產(chǎn)生，并可能在直接消除IKBKG缺陷角質(zhì)形成細(xì)胞的過程中發(fā)揮作用。然而，成功逃脫并在消除過程中存活下來的殘留IKBKG缺陷角質(zhì)形成細(xì)胞可能會因角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和隨后的炎癥反應(yīng)而經(jīng)歷 色素失調(diào)癥(IP)第一階段的第二次發(fā)作。

如果 NF-κB 缺陷的內(nèi)皮細(xì)胞和全身其他細(xì)胞過度表達(dá)嗜酸性粒細(xì)胞特有的趨化因子（如嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子），則可能導(dǎo)致全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。嗜酸性粒細(xì)胞與其他炎癥因子相結(jié)合會導(dǎo)致廣泛炎癥。內(nèi)皮炎癥會導(dǎo)致血管阻塞和缺血，導(dǎo)致視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。視網(wǎng)膜動脈阻塞導(dǎo)致區(qū)域無血管和灌注不足，從而引發(fā)缺血。新生血管形成是其后遺癥。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦萎縮和其他神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥被認(rèn)為在視網(wǎng)膜缺血事件中具有相似的血管閉塞性缺血病理生理學(xué)。

NF-κB在保護(hù)腦內(nèi)皮細(xì)胞和血腦屏障的完整性方面發(fā)揮著作用。NF-κB缺陷使內(nèi)皮細(xì)胞易受各種潛在刺激，包括感染。這些刺激上調(diào)促炎細(xì)胞因子，如IL-6、-8和-10，導(dǎo)致內(nèi)皮炎癥和隨后的動脈病變。這解釋了全身抗炎在治療IP患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中的作用。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的具體發(fā)病機(jī)制仍存在爭議。

色素失禁的基因型-表型相關(guān)性

關(guān)于基因型-表型相關(guān)性的致病基因鑒定基因解碼很少。一項對 10 名日本患者及其 3 名母親的致病基因鑒定基因解碼表明，有或沒有IKBKG基因重排的患者在皮膚外表現(xiàn)方面沒有明顯差異。另外，基因解碼對 42 名 色素失調(diào)癥(IP)患者進(jìn)行的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)，具有陽性IKBKG致病變異的患者與未具有該致病變異的患者相比似乎具有不同的臨床變異。致病基因鑒定基因解碼觀察到，具有陽性IKBKG突變的患者毛發(fā)（50 vs. 14%）、牙齒（70 vs. 21%）、眼部異常（45 vs. 29%）的頻率較高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的頻率較低（20 vs. 35%）。這一差異表明需要深入評估這些組之間的關(guān)鍵表型和基因分型差異。既往致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)，色素失調(diào)癥(IP)的臨床表型變化很大，從輕度皮膚改變（輕度色素失禁癥（IP)）到中風(fēng)和功能性中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（重度色素失禁癥（IP)）?！渡厥ЫY如何減少臨床誤診》稱，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常有隨機(jī)的 X 失活，而無或輕度中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常則有偏斜的失活。另一方面，發(fā)現(xiàn)突變類型（常見缺失與點突變）與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)。這可能是真的，因為 NEMO/IKKgamma 蛋白在調(diào)節(jié)各種基因表達(dá)的復(fù)雜信號通路中發(fā)揮作用，它的突變會產(chǎn)生不同的表型結(jié)果，這可能解釋了 色素失調(diào)癥(IP)中觀察到的整個異常譜。

《色素失禁癥基因檢測與假陰性結(jié)果的避免》使用的表型評分系統(tǒng)用于致病基因鑒定基因解碼色失調(diào)癥(IP)患者突變類型與臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性，結(jié)果表明外顯子 4-10 IKBKG缺失患者的表型評分變化很大，而次等位基因突變可能具有更廣泛的表型后果，因為在 X 染色體失活過程后不久，該突變?nèi)圆糠只钴S。因此，保留一些活性的突變表現(xiàn)出非典型表型，其特征是與經(jīng)典色素失調(diào)癥(IP)表型相比，涉及的組織更多。這在具有更嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部缺陷的 色素失調(diào)癥(IP)患者中可見，因為不平衡的 X 染色體失活可能會調(diào)節(jié)疾病的嚴(yán)重程度。此外，在不同基因組背景下攜帶相同IKBKG突變的患者的疾病表達(dá)差異可以通過其他遺傳因素（例如在許多孟德爾疾病中觀察到的修飾基因）來解釋。迄今為止，致病基因鑒定基因解碼已確立色素失調(diào)癥(IP)中沒有顯著的基因型-表型關(guān)系。致病基因鑒定基因解碼表明，突變類型、受影響的功能域、X 失活和基因組背景的組合可能導(dǎo)致 色素失調(diào)癥(IP)表型的變異性。比較詳見表1。

表1：常見外顯子 4-10 缺失與其他缺失之間的皮膚外差異。

M，男性；F，女性；CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

色素失禁癥基因檢測與其個性化的精準(zhǔn)治療

目前的治療策略需要多學(xué)科專家（包括但不限于皮膚科、神經(jīng)科、兒科、遺傳學(xué)家和眼科醫(yī)生）的參與。治療方法包括癥狀控制、康復(fù)和預(yù)防并發(fā)癥。

對于皮膚出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥的疣狀病變的患者，可使用局部或全身性類固醇和/或局部鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療。據(jù)報道，類視黃酸可使疼痛的疣狀腫瘤消退。醫(yī)生不應(yīng)試圖用激光治療色素沉著，因為這可能會加劇皮膚炎癥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)光保護(hù)，因為紫外線照射會加重皮膚病變。

一旦確診為色素失禁癥（IP)，應(yīng)立即進(jìn)行眼科檢查，因為這可能具有視力保護(hù)作用。應(yīng)使用用于篩查早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的方案。如果有外周血管病變的證據(jù)，則需要在全身麻醉下進(jìn)行眼底照相和熒光血管造影檢查。氬激光可用于治療無灌注區(qū)，可能需要重復(fù)激光光凝。雷珠單抗已被描述用于治療難治性增生性視網(wǎng)膜病變 ，作為激光光凝失敗的輔助治療。斜視和視網(wǎng)膜脫離可以通過手術(shù)修復(fù)。普萘洛爾被認(rèn)為是治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的潛在方法。

新生兒早期神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)決定了患者的長期預(yù)后和殘疾的發(fā)生。大多數(shù)沒有新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的患兒通常具有正常的身體和認(rèn)知發(fā)育。因此，在準(zhǔn)確的皮膚病學(xué)檢查后進(jìn)行詳細(xì)的早期神經(jīng)系統(tǒng)檢查至關(guān)重要。應(yīng)使用腦電圖 (EEG) 和腦部 MRI 檢查癲癇發(fā)作。新生兒期的兩個主要治療目標(biāo)包括抗癲癇治療和消炎藥物。抗癲癇藥物的選擇取決于癲癇發(fā)作的癥狀和患者的年齡，而類固醇是首選的消炎藥物。最近，抗 TNF 已被成功使用?；虔煼ㄒ蚱湓诩m正嚴(yán)重腦血管病變方面的潛力而受到致病基因鑒定基因解碼 ?；加猩窠?jīng)系統(tǒng)后遺癥的患者應(yīng)盡早接受包括醫(yī)生、物理治療師、語言治療師和職業(yè)治療師在內(nèi)的康復(fù)團(tuán)隊的管理，以減輕神經(jīng)認(rèn)知和骨科并發(fā)癥。對于那些沒有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者，仍應(yīng)進(jìn)行常規(guī)隨訪，以發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)認(rèn)知和/或癲癇學(xué)表現(xiàn)。

18 歲以下的兒童應(yīng)定期進(jìn)行牙科隨訪，以了解牙齒表現(xiàn)并保持牙齒功能。可能出現(xiàn)的問題包括多發(fā)性牙齒發(fā)育不全、冠狀形態(tài)異常、牙頜面矯正異常以及牙齒萌出延遲或缺失。臨時假牙和修復(fù)治療可用于替代脫落的牙齒以及牙齒重新定位和排列。當(dāng)生長停止時，可以開始確定性的種植修復(fù)和正畸康復(fù)。可能需要進(jìn)行多學(xué)科評估，包括種植牙專家、牙周病專家以及牙頜面矯正和修復(fù)專家。

色素失禁癥基因檢測幫助臨床確診

除了將 PCR 和 Sanger 測序作為 色素失調(diào)癥(IP)基因檢測的常用標(biāo)準(zhǔn)方法外，還需要進(jìn)一步創(chuàng)新和改進(jìn)具有既定策略的基于數(shù)據(jù)庫的下一代測序基因檢測（NGS），以提高 色素失調(diào)癥(IP)分子診斷的靈敏度和特異性。陽性和陰性IKBKG致病變異群之間的臨床差異表明需要深入分析這些群體之間的關(guān)鍵基因型和表型差異。對 色素失調(diào)癥(IP)基因型-表型相關(guān)性的更大程度的了解將支持臨床醫(yī)生指導(dǎo)受影響的個人及其家人就預(yù)后和未來的生殖選擇進(jìn)行調(diào)查和咨詢。最后，臨床治療包括確定可能的早期免疫抑制劑以減少炎癥標(biāo)志物，這可能是減少致殘的潛在治療策略，例如視網(wǎng)膜和腦缺血。這可能有助于預(yù)防和最佳管理 色素失調(diào)癥(IP)的嚴(yán)重并發(fā)癥。