【佳學(xué)基因檢測(cè)】眼屈光不正基因檢測(cè)：基因解碼增加新的基因

屈光不正基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

屈光不正在這里是指為平均球鏡當(dāng)量 (SER)。《人類(lèi)眼科疾病的發(fā)病原因與基因突變位點(diǎn)》指出它是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的復(fù)雜眼部疾病。 SER 值為強(qiáng)正值或負(fù)值的個(gè)體需要佩戴眼鏡或其他方法來(lái)矯正視力。 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了常見(jiàn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，但屈光不正遺傳性的很大一部分仍然不為大多數(shù)基因檢測(cè)結(jié)構(gòu)所知道。 這種遺傳力的一部分可以用罕見(jiàn)變異來(lái)解釋（次要等位基因頻率[MAF] ≤ 0.01）。 眼科基因解碼基因檢測(cè)對(duì)屈光不正和近視聯(lián)盟 (CREAM) 的外顯子組陣列數(shù)據(jù)中的罕見(jiàn)變異進(jìn)行了多項(xiàng)基于基因的關(guān)聯(lián)測(cè)試。 該數(shù)據(jù)集包含27,000 多名受試者。 佳學(xué)基因檢測(cè)鑒定了 129 個(gè)與屈光不正相關(guān)的獨(dú)特基因，其中許多基因在多個(gè)隊(duì)列中得到了再現(xiàn)。 賊好的候選基因包括視網(wǎng)膜表達(dá)的 PDCD6IP、晝夜節(jié)律基因 PER3 和影響眼睛形態(tài)的 P4HTM?；蚪獯a未來(lái)的工作將包括功能研究和驗(yàn)證。 識(shí)別導(dǎo)致屈光不正的基因以及未來(lái)對(duì)其功能的了解可能會(huì)導(dǎo)致更好的治療和預(yù)防屈光不正，屈光不正本身就是各種致盲情況的重要危險(xiǎn)因素。

眼屈光不正基因檢測(cè)：基因解碼增加新的基因關(guān)鍵詞

全基因組關(guān)聯(lián)研究、數(shù)量性狀位點(diǎn)、數(shù)量性狀、微陣列、疾病遺傳易感性

佳學(xué)基因?qū)⑶獠徽幕蛴绊懽鰹橐粋€(gè)必做課題

屈光不正已成為世界范圍內(nèi)的一個(gè)主要健康問(wèn)題，這種疾病的流行，特別是近視（近視），在美國(guó)、中國(guó)和歐洲變得更加頻繁，并在東亞部分地區(qū)達(dá)到流行病的程度。 當(dāng)眼睛的光學(xué)結(jié)構(gòu)無(wú)法將光線的焦點(diǎn)投射到視網(wǎng)膜上時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致屈光不正，從而導(dǎo)致圖像模糊。 近視是主要由眼睛伸長(zhǎng)引起的屈光不正，可導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥，如近視黃斑變性、青光眼和視網(wǎng)膜脫離，是第二大常見(jiàn)的致盲原因。

屈光不正是一種高度復(fù)雜的特征，已知有環(huán)境和遺傳病因。 既定的環(huán)境因素包括長(zhǎng)時(shí)間近距離工作、教育和很少戶外暴露。 全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 和遺傳連鎖研究已確定了多種與屈光不正相關(guān)的變異。 屈光不正和近視聯(lián)盟 (CREAM) 使用大規(guī)模、多種族數(shù)據(jù)集報(bào)告了許多風(fēng)險(xiǎn)變異，解釋了約 18% 的表型變異。

盡管據(jù)估計(jì) 50% 至 80% 的屈光不正方差是由遺傳因素決定的，但許多屈光不正的遺傳性仍然無(wú)法解釋。 由于GWAS是專門(mén)為識(shí)別常見(jiàn)變異而設(shè)計(jì)的，因此一些缺失的遺傳力可能存在于罕見(jiàn)變異（次要等位基因頻率[MAF] ≤ 0.01）中，這些變異可能具有高度滲透性并對(duì)表型產(chǎn)生很大影響。 基于基因的關(guān)聯(lián)測(cè)試，例如負(fù)擔(dān)式測(cè)試，增強(qiáng)了發(fā)現(xiàn) GWAS 未識(shí)別的罕見(jiàn)變異的能力。

佳學(xué)基因眼科疾病致病基因鑒定基因解碼研究使用多種族隊(duì)列對(duì)屈光不正進(jìn)行大規(guī)模罕見(jiàn)變異分析。 使用了由超過(guò) 13,000 名印歐人組成的初始發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集和由歐洲血統(tǒng)美國(guó)人、歐洲血統(tǒng)澳大利亞人、歐洲血統(tǒng)英國(guó)人和東亞血統(tǒng)新加坡人組成的四個(gè)復(fù)制數(shù)據(jù)集。 對(duì)五個(gè)隊(duì)列中的每一個(gè)都進(jìn)行了基于基因的測(cè)試，隨后進(jìn)行了薈萃分析。 對(duì)全基因組重要基因進(jìn)行路徑分析，并根據(jù)注釋和與性狀的生物學(xué)相關(guān)性對(duì)基因進(jìn)行優(yōu)先排序。

眼科疾病基因解碼建立了屈光不正致病基因列表

在這項(xiàng)針對(duì)屈光不正罕見(jiàn)變異的大規(guī)?；蚍治鲋?，鑒定出了 129 個(gè)相關(guān)基因。 盡管許多基因與眼睛狀況或眼睛發(fā)育有關(guān)，但之前只發(fā)現(xiàn)了十個(gè)與屈光不正或近視有關(guān)的基因：六個(gè)與近視有關(guān)，其中兩個(gè)與高度近視有關(guān)——USH2A和GDF1554,60——還有十個(gè)與屈光不正有關(guān)。 通路分析顯示，其中 59 個(gè)基因涉及細(xì)胞周期、器官形態(tài)和胚胎發(fā)育，其中 21 個(gè)基因具有直接參與視網(wǎng)膜發(fā)育或眼睛形態(tài)發(fā)生的上游調(diào)節(jié)因子。 鑒于屈光不正中仍然存在大量缺失的遺傳性，很可能至少部分遺傳性是由這些基因內(nèi)的罕見(jiàn)變異來(lái)解釋的。 事實(shí)上，在將 GRS 納入分析后，這些基因的重要性以及由這些基因引起的屈光不正的解釋方差沒(méi)有顯著變化，這表明這些關(guān)聯(lián)信號(hào)獨(dú)立于已知的常見(jiàn)屈光不正風(fēng)險(xiǎn)變異的影響。

這項(xiàng)基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析使用基于基因的測(cè)試來(lái)檢測(cè)屈光不正的罕見(jiàn)變異，并旨在識(shí)別可能部分導(dǎo)致遺傳性缺失的罕見(jiàn)變異，特別是在 CREAM 數(shù)據(jù)集中。 CREAM 數(shù)據(jù)集非常適合此類(lèi)罕見(jiàn)變異分析。 首先，基因解碼基因檢測(cè)能夠?qū)⒃S多較小的隊(duì)列合并到兩個(gè)大型分析中 - IECC (N = 11,505) 和 EACC (N = 4867)。 這些大數(shù)據(jù)分析極大地提高了檢測(cè) MAF≤≤0.01 變異的能力，并允許將更罕見(jiàn)的變異組合成單個(gè)基于基因的標(biāo)記。 此外，佳學(xué)基因還設(shè)置了三個(gè)超過(guò) 1000 名受試者的隊(duì)列來(lái)觀察復(fù)制情況并進(jìn)行綜合薈萃分析。 這項(xiàng)研究中確定的基因是在大量受試者中進(jìn)行的，降低了出現(xiàn) I 類(lèi)錯(cuò)誤的可能性。

該數(shù)據(jù)集的多種族組成也允許跨種族和種族內(nèi)部進(jìn)行觀察。 眼科疾病的基因解碼基因檢測(cè)已經(jīng)記錄了一些基因中的罕見(jiàn)變異是如何只在印歐人種和東亞人種中發(fā)現(xiàn)的，以及一些跨越種族鴻溝的基因變異。 因此，致病基因鑒定基因解碼能夠識(shí)別出可能包含影響特定人群（例如 IECC 中的 ST6GALNAC5）或更普遍的 SER 的罕見(jiàn)變異的風(fēng)險(xiǎn)基因，例如 PDCD6IP。

PER3、PDCD6IP、MAPT、CHST6、P4HTM、USH2A 和 GRHL2 是很好的候選基因，已知它們都與眼部異常相關(guān)。 PER3是晝夜節(jié)律基因； 晝夜節(jié)律與屈光不正相關(guān)。 PDCD6IP 和 MAPT 均在視網(wǎng)膜中表達(dá)，而 CHST6 和 GRHL2 均與角膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。 P4HTM 會(huì)影響基因敲除小鼠的眼睛形態(tài)；它也因在 UKBB 分析中得到重復(fù)而值得注意。 USH2A 在視網(wǎng)膜中表達(dá)，是一種已知的 RP 基因。

其中五個(gè)優(yōu)先基因被發(fā)現(xiàn)受到細(xì)胞因子 MIF 的調(diào)節(jié)，該細(xì)胞因子已被證明可以調(diào)節(jié)斑馬魚(yú)眼睛的發(fā)育并對(duì)光感受器具有保護(hù)作用。 需要對(duì) MIF 網(wǎng)絡(luò)在屈光不正方面開(kāi)展更多工作。 佳學(xué)基因進(jìn)一步能夠識(shí)別這些優(yōu)先基因中潛在的因果變異，并且通過(guò)結(jié)構(gòu)分析，甚至能夠確定對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響。

STON1、C5AR1 和 WDFY3 均在 UKBB 中復(fù)制。 C5AR1 在視網(wǎng)膜 Müller 細(xì)胞中表達(dá)，已知該細(xì)胞在視網(wǎng)膜疾病中發(fā)揮作用。 STON1 與 AMD63 相關(guān)，而 WDFY3 與遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)。 其他潛在的有趣候選者包括 GDF15，它是所有四項(xiàng)薈萃分析中賊重要的基因，并且被發(fā)現(xiàn)在高度近視眼和玻璃體視網(wǎng)膜疾病患者中顯著過(guò)度表達(dá)，并且也可能是青光眼神經(jīng)退行性變的潛在分子標(biāo)志物， 和 MRPS27。 該基因在薈萃分析和兩個(gè)單獨(dú)隊(duì)列（REHS 和 EPIC-Norfolk）中具有全基因組顯著性。 雖然尚不清楚 MRPS27 是否與眼部疾病相關(guān)，但在 Hysi 等人進(jìn)行的屈光不正 GWAS 薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)該基因的常見(jiàn)變異在全基因組范圍內(nèi)具有顯著性。 其他已知與眼部疾病/功能相關(guān)的候選基因包括與青光眼相關(guān)的 HCAR1和在光轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有潛在作用的 EPB41L2。

賊后一組有趣的基因是那些在單個(gè)隊(duì)列中具有全基因組顯著性的基因。 這意味著可能存在特定人群特有的罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)變異，而這些風(fēng)險(xiǎn)變異在其他人群中是固定的。 這包括 ST6GALNAC5，它在 EMMAX-VT 和 ACAT 的 IECC 中具有全基因組顯著性 (P = 5.84 × 10−7, 9.03 × 10−10)。 該基因催化唾液酸的轉(zhuǎn)移； 聚唾液酸已被證明可以防止視網(wǎng)膜血管損傷，并刺激發(fā)育中的斑馬魚(yú)視網(wǎng)膜中新桿的產(chǎn)生。 單個(gè)隊(duì)列特有的其他有趣的重要基因包括 EACC 中的 SERTAD3，它在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中過(guò)度表達(dá)和 EPIC-Norfolk 中的 KLF1，它可能在眼睛中表達(dá)。 基因解碼還注意到，之前已在 BDES74 中進(jìn)行了基于基因的屈光不正分析。 在該分析中的五個(gè)重要基因中，有兩個(gè)以 P≤≤0.05 進(jìn)行了復(fù)制——PTCHD2 和 CRISP3。 PTCHD2 位于 1p36.22上已知的近視位點(diǎn) MYP14 附近，CRISP3 在視網(wǎng)膜中表達(dá)。

眼科基因解碼研究使用了多項(xiàng)測(cè)試（EMMAX-VT、EMMAX-CMC 和 ACAT）來(lái)識(shí)別重要基因，并查看重疊以找到更穩(wěn)健的信號(hào)。 通過(guò)使用設(shè)計(jì)上略有不同的多個(gè)測(cè)試，佳學(xué)基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)能夠在搜索中撒下更廣泛的網(wǎng)。 ACAT 測(cè)試對(duì)于識(shí)別候選基因內(nèi)的潛在因果變異特別有用，因?yàn)樗寡劭浦虏』蜩b定基因解碼能夠觀察哪些變異具有顯著的單變異 p 值。 這使基因解碼能夠?qū)?PDCD6IP 和 PER3 等基因中潛在的因果變異歸零，盡管佳學(xué)基因注意到，目前強(qiáng)調(diào)任何潛在的因果變異都是推測(cè)性的。 基因解碼還認(rèn)為，謹(jǐn)慎的做法是不要對(duì)一項(xiàng)測(cè)試的結(jié)果給予更多的權(quán)重，而是采取賊大數(shù)量的獨(dú)特、重要的基因，因?yàn)檫@是一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)研究，盡管基因檢測(cè)確實(shí)嘗試對(duì)已識(shí)別的基因給予更多的權(quán)重 通過(guò)所有三個(gè)測(cè)試，例如 PDCD6IP。

佳學(xué)基因注意到，這三個(gè)測(cè)試并不總是一致，盡管兩個(gè)負(fù)擔(dān)式測(cè)試比 ACAT 更一致。 考慮到測(cè)試的不同性質(zhì)，這并不奇怪。 EMMAX-VT 和 EMMAX-CMC 都是負(fù)擔(dān)式測(cè)試，它們創(chuàng)建一個(gè)新的基于基因的標(biāo)記，并根據(jù)該標(biāo)記計(jì)算 p 值。 ACAT 測(cè)試是根據(jù)單個(gè)變量 p 值創(chuàng)建的聚合式測(cè)試，不會(huì)創(chuàng)建新的基于基因的標(biāo)記77。 這是一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)別； 這意味著負(fù)擔(dān)式測(cè)試和ACAT測(cè)試中分析的標(biāo)記是不同的。 就負(fù)擔(dān)型測(cè)試而言，ACAT 分析可能稍顯不足，因?yàn)榛蚪獯a在分析中使用的賊小等位基因計(jì)數(shù)為 3。 對(duì)于 EMMAX-VT 和 EMMAX-CMC，這是針對(duì)基因內(nèi)的所有變體進(jìn)行計(jì)算的，對(duì)于 ACAT 則是針對(duì)每個(gè)單獨(dú)的變體進(jìn)行計(jì)算，這導(dǎo)致某些變體從 ACAT 分析中刪除，而這些變體存在于負(fù)荷類(lèi)型分析中。 因此，所有三項(xiàng)分析中存在的基因都表明與屈光不正存在更強(qiáng)有力的關(guān)聯(lián)。

由于這是一項(xiàng)外顯子組微陣列研究，因此仍有很大一部分基因組未涵蓋在這項(xiàng)工作中。 因此，幾乎可以肯定，這些隊(duì)列中還存在其他罕見(jiàn)的屈光不正風(fēng)險(xiǎn)變異，這些變異在研究中并未進(jìn)行基因分型。 這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)研究的目的是為進(jìn)一步分析提供一個(gè)初始起點(diǎn)； 佳學(xué)基因計(jì)劃對(duì)本研究確定的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行全基因組測(cè)序。 這些非基因型變異可以解釋為什么沒(méi)有看到與之前的屈光不正 GWAS 研究結(jié)果重復(fù)。 常見(jiàn)變異 GWAS 中鑒定出的一些基因可能包含罕見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)變異，這些變異特定于本研究中未使用的特定人群。

另一個(gè)挑戰(zhàn)是，由于這項(xiàng)工作的基于基因的性質(zhì)，重要的是要記住，隊(duì)列中基于基因的標(biāo)記通常由不同的變體組成。 這意味著 IECC 中基因 A 的基于基因的標(biāo)記可能由三個(gè)變體組成，而 REHS 中可能由七個(gè)變體組成，其中兩個(gè)基因突變位點(diǎn)在兩個(gè)隊(duì)列中共享。 這意味著某些隊(duì)列可能進(jìn)行了不太顯著的關(guān)聯(lián)測(cè)試，因?yàn)榘似渌?duì)列中未出現(xiàn)的不顯著的罕見(jiàn)變異。

佳學(xué)基因還注意到，這是一項(xiàng)確定候選基因的探索性分析，基因解碼的目標(biāo)之一是廣撒網(wǎng)以捕獲潛在的候選基因。 因此，佳學(xué)基因選擇了更自由的復(fù)制顯著性閾值，這可能允許潛在的 I 型錯(cuò)誤，但也確保不會(huì)錯(cuò)過(guò)好的候選基因，或者因?yàn)樵撽?duì)列中沒(méi)有出現(xiàn)功能性稀有變異。

基因解碼還注意到，雖然基因解碼分析在這項(xiàng)研究中確實(shí)利用了眼睛表達(dá)數(shù)據(jù)，但僅限于視網(wǎng)膜組織的表達(dá)。 正在積極尋找來(lái)自其他眼組織（特別是角膜和鞏膜組織）的表達(dá)數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步優(yōu)先考慮這些基因。

這項(xiàng)工作使用基于基因的罕見(jiàn)變異方法鑒定了 129 個(gè)全基因組的屈光不正顯著基因。 這些基因中的大多數(shù)與屈光不正相關(guān)是新穎的，但許多與其他眼部異常相關(guān)。 這是對(duì)屈光不正罕見(jiàn)變異進(jìn)行的賊大的基于基因的研究。 致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了超過(guò) 100 個(gè)重要基因，這一事實(shí)表明，罕見(jiàn)變異 (MAF≤≤0.01) 確實(shí)可以解釋一些在常見(jiàn)變異 GWAS 中未發(fā)現(xiàn)的缺失屈光不正遺傳性。 我們能夠根據(jù)生物學(xué)功能優(yōu)先考慮其中七個(gè)基因作為因果關(guān)系的賊佳候選基因——PDCD6IP、MAPT、CHST6、GRHL2、USH2A、P4HTM和PER3——以及根據(jù)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的GDF15和MRPS27。 驗(yàn)證研究，包括在其他隊(duì)列中進(jìn)行復(fù)制，計(jì)劃確定功能研究的賊佳候選者，以揭示屈光不正和近視的病理生理學(xué)。 佳學(xué)基因還計(jì)劃進(jìn)一步分析，將定量屈光不正表型轉(zhuǎn)換為二元表型，以測(cè)試與近視、遠(yuǎn)視和散光的關(guān)聯(lián)。