【佳學(xué)基因檢測】特發(fā)性震顫基因檢測可以找到靶向治療藥物嗎？

什么是特發(fā)性震顫？

特發(fā)性震顫的俗稱與別名主要包括以下幾種：

俗稱：

由于特發(fā)性震顫是一種相對(duì)專業(yè)的醫(yī)學(xué)術(shù)語，其俗稱并不廣泛流傳于日常用語中。因此，在普通語境下，可能沒有特定的俗稱來指代這一疾病。

別名：

家族性震顫：這一別名強(qiáng)調(diào)了特發(fā)性震顫的家族遺傳特性，即該疾病可能在家族中呈現(xiàn)聚集性發(fā)病。

良性特發(fā)性震顫：此別名中的“良性”一詞用于描述疾病的性質(zhì)，雖然震顫可能會(huì)對(duì)患者的生活造成一定影響，但通常不會(huì)危及生命或?qū)е聡?yán)重的殘疾。

原發(fā)性震顫：這一別名強(qiáng)調(diào)了特發(fā)性震顫作為震顫癥狀的一種原發(fā)性、非繼發(fā)性的疾病特性，即它不是由其他已知疾病或原因引起的震顫。

綜上所述，特發(fā)性震顫的別名包括家族性震顫、良性特發(fā)性震顫和原發(fā)性震顫。這些別名從不同角度描述了該疾病的特征，有助于醫(yī)學(xué)專業(yè)人士和患者更好地理解和交流。

值得注意的是，特發(fā)性震顫的具體名稱和分類可能會(huì)隨著醫(yī)學(xué)致病基因鑒定基因解碼的深入而有所變化。因此，在獲取相關(guān)信息時(shí)，建議《人類疾病表征及其基因序列變化》。

震顫的通俗說法可以理解為“顫抖”或“抖動(dòng)”，它是指身體某個(gè)部位出現(xiàn)的無意識(shí)、節(jié)律性的擺動(dòng)或抖動(dòng)。這種現(xiàn)象通常是由神經(jīng)系統(tǒng)中的一些問題所引起的，如帕金森病、多發(fā)性硬化癥、藥物副作用、腦血管病變等。以下是對(duì)震顫臨床癥狀的詳細(xì)歸納：

震顫的通俗說法及臨床癥狀

震顫的通俗說法

顫抖：這是震顫最直接的通俗表達(dá)，指的是身體某部位不自主地輕微搖動(dòng)。

抖動(dòng)：與顫抖類似，也用于描述身體某部位快速而細(xì)微的振動(dòng)。

震顫的臨床癥狀

肢體顫抖：

表現(xiàn)：四肢或身體的震顫，可能是節(jié)奏性的，也可能是不規(guī)則的。這種顫抖可能從一側(cè)上肢開始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)上下肢，最后可能影響到下頜、口唇、舌及頭部，甚至軀干。

特點(diǎn)：多數(shù)震顫在靜止時(shí)出現(xiàn)，肢體活動(dòng)時(shí)減輕或暫時(shí)終止，情緒激動(dòng)時(shí)震顫加重，睡眠時(shí)完全停止。

身體姿勢和平衡問題：

震顫可能導(dǎo)致身體的姿勢和平衡出現(xiàn)問題，使患者難以保持穩(wěn)定的站立或行走姿勢。

聲音顫抖：

一些患者的喉嚨會(huì)發(fā)生顫抖，導(dǎo)致聲音變得模糊或顫抖，影響正常的語音交流。

非運(yùn)動(dòng)癥狀：

包括嗅覺障礙、睡眠障礙（如失眠、夢游、噩夢）、抑郁、焦慮、血壓異常（低血壓、頑固性高血壓）、出汗、便秘、腹瀉、尿路刺激癥狀（尿頻、尿急）等。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀可能伴隨震顫出現(xiàn)，對(duì)患者的整體生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。

生理性震顫：

多見于肢體的遠(yuǎn)端，如手部、眼瞼、舌等，呈姿勢性震顫。這種震顫的震幅較小，肉眼難以覺察，但在特定姿勢或情緒下可能變得明顯。

其他特定類型的震顫：

如眼球震顫，表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律性、往返擺動(dòng)的眼球運(yùn)動(dòng)。眼球震顫不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是一種臨床表現(xiàn)，可能與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。

需要注意的是，震顫的癥狀可能因個(gè)體差異而異，且可能隨著病情的發(fā)展而發(fā)生變化。因此，在出現(xiàn)震顫癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)進(jìn)行專業(yè)診斷和治療。

為什么要進(jìn)行特發(fā)性震顫基因檢測？

特發(fā)性震顫（ET））和帕金森?。ㄅ两鹕。≒D））是全球兩種最常見的運(yùn)動(dòng)障礙疾病。在中國，大約有2800萬人患有特發(fā)性震顫（ET），約占總?cè)丝诘?%，略高于全球報(bào)道的患病率0.32%至1.33%。特發(fā)性震顫（ET）的患病率隨著年齡增長而增加，65歲及以上患者的患病率可達(dá)5.8%，每增長10年患病率約增加1.7倍；20世紀(jì)90年代和2000年代，患病率甚至超過20%。帕金森?。≒D）的患病率估計(jì)表明，中國約有400萬名年齡在45歲及以上的患者，從65至74歲患者的患病率為0.4%，增至80歲以上患者近2%。隨著人口老齡化的加劇，開發(fā)新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方法至關(guān)重要。特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）的致病基因鑒定基因解碼重點(diǎn)主要集中在特定神經(jīng)元群體的退化上，旨在開發(fā)改善癥狀的治療方法，但到目前為止，尚未有任何此類干預(yù)措施獲得批準(zhǔn)。最近，在基因檢測指導(dǎo)下，以異常神經(jīng)元活動(dòng)為靶點(diǎn)的新興治療方法引起了人們的興趣。

異常的神經(jīng)元活動(dòng)與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理有關(guān)，包括癲癇、耳鳴、神經(jīng)性疼痛、肌張力障礙、特發(fā)性震顫（ET）、帕金森病（PD）和重度抑郁癥。功能障礙回路在特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）中的作用得到了特別深入的致病基因鑒定基因解碼。具體來說，小腦-丘腦皮質(zhì)（CTC）和基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮質(zhì)（BG）回路在運(yùn)動(dòng)功能中起關(guān)鍵作用，與特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）廣泛相關(guān)。異常的突發(fā)放電和失調(diào)的振蕩神經(jīng)活動(dòng)已被確定為介導(dǎo)這兩種疾病的震顫和運(yùn)動(dòng)癥狀的重要因素。手術(shù)消融和深部腦刺激（DBS）為特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）中的放電模式調(diào)節(jié)提供了支持證據(jù)。通過DBS靶向破壞丘腦腹側(cè)中間核（VIM），可以減少特發(fā)性震顫（ET）患者的爆發(fā)性放電并改善震顫癥狀。此外，手術(shù)消融丘腦還可以改善特發(fā)性震顫（ET）和以震顫為主的帕金森病（PD）的癥狀。對(duì)于帕金森病（PD）患者，通過DBS靶向內(nèi)部蒼白球（GPi）或丘腦底核（STN），可以改善僵硬癥狀和運(yùn)動(dòng)遲緩。盡管DBS在許多患者中取得了成功，但它并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，包括圍手術(shù)期的出血和感染，并且長期使用后療效可能會(huì)降低。因此，隨著疾病的進(jìn)展，治療選擇變得越來越有限，這表明迫切需要有針對(duì)性的非侵入性藥物方法來調(diào)節(jié)特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中的異常回路活動(dòng)并緩解癥狀。

藥理學(xué)致病基因鑒定基因解碼已確定了多種調(diào)節(jié)CTC和BG神經(jīng)回路活動(dòng)的方法。其中，T型鈣通道（TTCC）作為一個(gè)最有希望的靶點(diǎn)之一，參與多個(gè)大腦區(qū)域爆發(fā)活動(dòng)的產(chǎn)生。TTCC在CTC和BG回路的特定結(jié)構(gòu)中高度表達(dá)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢话l(fā)放模式中起著重要作用。越來越多的證據(jù)表明，TTCC在特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中觀察到的異常爆發(fā)現(xiàn)象中起關(guān)鍵作用。已經(jīng)證明，TTCC的阻斷能夠抑制這種爆發(fā)現(xiàn)象并改善特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）動(dòng)物模型中的癥狀。因此，《特發(fā)性震顫基因檢測可以找到靶向治療藥物嗎》深入探討了TTCC在特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）病理生理學(xué)中的作用機(jī)制，并回顧了支持TTCC阻斷作為對(duì)癥治療藥物方法潛力的證據(jù)，以期為未來開發(fā)針對(duì)特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）患者的TTCC靶向治療提供參考。

表１：神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的 TTCC 突變

為什么特發(fā)性震顫的基因檢測結(jié)果可以指導(dǎo)下自主抖動(dòng)物靶向藥物治療？

特發(fā)性震顫（特發(fā)性震顫（ET））的特征是4-12 Hz的姿勢和動(dòng)作震顫，主要影響上肢，并常伴有頭部和聲音震顫。對(duì)特發(fā)性震顫（ET）患者的震顫管理由于多種并發(fā)癥和治療中斷率高而變得復(fù)雜，這些因素都增加了疾病的負(fù)擔(dān)。一些對(duì)特發(fā)性震顫（ET）家族基因檢測的的研究表明，常染色體顯性遺傳模式相當(dāng)普遍。通過對(duì)家族性特發(fā)性震顫（ET）進(jìn)行的全外顯子組測序和全基因組測序基因檢測發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)家族中報(bào)道了CACNA1G基因的變異，該基因編碼Ca V 3.1亞型；然而，相應(yīng)的功能研究顯示這些變異與野生型相比變化不大或沒有變化。臨床和臨床前的數(shù)據(jù)表明，特發(fā)性震顫（ET）中CTC網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元活動(dòng)失調(diào)。在CTC中，TTCC在小腦深部核（DCN）和浦肯野細(xì)胞（PC）、腹側(cè)丘腦核（尤其是VIM）以及運(yùn)動(dòng)皮層中高度表達(dá)。在接受深部腦刺激（DBS）治療的特發(fā)性震顫（ET）患者中，記錄到VIM中的神經(jīng)元爆發(fā)放電，這種放電模式與震顫相關(guān)。此外，雙側(cè)或單側(cè)VIM-DBS治療已被證明可以改善特發(fā)性震顫（ET）患者的震顫。下橄欖體（IO）是另一個(gè)富含TTCC的相關(guān)成分，它可能通過調(diào)節(jié)CTC活性與震顫的發(fā)生相關(guān)。盡管有跡象表明特發(fā)性震顫（ET）中存在更廣泛的橄欖-小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能障礙，傳統(tǒng)的橄欖模型假設(shè)其在特發(fā)性震顫（ET）震顫中的主要作用受到越來越多的質(zhì)疑，因?yàn)橛邢薜挠跋駥W(xué)或尸檢證據(jù)支持其在震顫中的角色?？傮w而言，CTC一直是特發(fā)性震顫（ET）病理生理學(xué)的核心，每個(gè)節(jié)點(diǎn)（小腦皮層、DCN、VIM和運(yùn)動(dòng)皮層）的神經(jīng)元都富含TTCC表達(dá)，用于調(diào)節(jié)正常和病理狀態(tài)下的放電模式。

動(dòng)物模型為了解震顫產(chǎn)生機(jī)制提供了深刻的見解，其中最常用的是哈馬林嚙齒動(dòng)物震顫模型。哈馬林是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，能夠在多種動(dòng)物中誘發(fā)急性震顫，震顫峰值頻率因物種而異，從猴子的8-10 Hz到豬的10-16 Hz不等。重要的是，哈馬林通過增強(qiáng)TTCC的功能來誘發(fā)震顫。研究表明，敲除或選擇性降低CACNA1G基因可消除哈馬林小鼠模型中的震顫，而TTCC阻滯劑顯示出對(duì)小鼠和大鼠哈馬林誘導(dǎo)的震顫的劑量依賴性作用。關(guān)于哈馬林的基因解碼基因檢測為闡明富含TTCC的CTC節(jié)點(diǎn)在震顫發(fā)生中的作用提供了重要見解。在哈馬林誘導(dǎo)的震顫中，過度活躍的谷氨酸能IO神經(jīng)元通過攀爬纖維將小腦皮層內(nèi)側(cè)區(qū)域募集到PC樹突，從而誘導(dǎo)PC有節(jié)奏地同步爆發(fā)。此外，在大鼠中，給予哈馬林堿會(huì)導(dǎo)致c‐fos（神經(jīng)元激活的標(biāo)志物）在PC核中表達(dá)，進(jìn)一步支持了PC的過度興奮性。爬行纖維和PC相互作用似乎在哈馬林堿誘發(fā)的震顫中尤為重要。在DCN中，表達(dá)PV+的興奮性神經(jīng)元功能障礙會(huì)導(dǎo)致小鼠動(dòng)作性震顫，而DCN突觸傳遞阻滯能逆轉(zhuǎn)震顫。DCN神經(jīng)元的爆發(fā)性放電通過VIM傳遞到大腦皮層，震顫表現(xiàn)為初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層信號(hào)被節(jié)律性調(diào)制并傳遞到肌肉的結(jié)果。此外，VIM神經(jīng)元的爆發(fā)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層中增強(qiáng)的節(jié)律性神經(jīng)元活動(dòng)也與震顫一致。Grid2 dupE3小鼠模型是最近開發(fā)的特發(fā)性震顫（ET）震顫模型，其中小鼠具有Grid2基因的遺傳突變，導(dǎo)致GluRδ2小腦表達(dá)水平降低。Grid2 dupE3小鼠會(huì)產(chǎn)生20 Hz的小腦振蕩活動(dòng)（與動(dòng)作震顫一致），并且乙醇和用于治療特發(fā)性震顫（ET）患者的一線藥物可以抑制這種活動(dòng)。IO神經(jīng)元的放電模式與Grid2 dupE3小鼠的震顫相位耦合，支持IO神經(jīng)元中的TTCC可能導(dǎo)致震顫。這些動(dòng)物模型提供了有助于理解特發(fā)性震顫（ET）震顫發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵見解。

特發(fā)性震顫靶向藥物基因檢測

將特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）視為功能失調(diào)回路疾病的概念代表了運(yùn)動(dòng)障礙管理的重要范式轉(zhuǎn)變。開發(fā)具有新作用機(jī)制且能夠在藥理學(xué)上模擬DBS效果的藥物，可能為侵入性手術(shù)干預(yù)提供急需的替代方案。盡管確定適合藥物干預(yù)的目標(biāo)一直是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，但目前對(duì)特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）的機(jī)制探索揭示了中斷回路的一致模式，包括特發(fā)性震顫（ET）中的小腦和丘腦節(jié)律性振蕩以及帕金森病（PD）中的STN爆發(fā)性放電。重要的是，TTCC活性似乎與特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）回路的病理生理學(xué)有關(guān)，TTCC阻斷正成為減輕這些運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的有前景的治療策略。目前已經(jīng)完成或正在進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)，以評(píng)估TTCC阻滯劑在特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）中的安全性和有效性。舒維卡胺（JZP385/CX‐8998，NCT03101241）、PRAX‐944（NCT05021978）、以及NBI‐827104（NCT04880616）已在中度至重度特發(fā)性震顫（ET）患者中進(jìn)行了評(píng)估。目前，舒維卡胺（NCT05122650）和PRAX‐944（NCT05021991）正在進(jìn)行特發(fā)性震顫（ET）的其他2期試驗(yàn)。PRAX‐944也正在評(píng)估對(duì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的帕金森?。≒D）患者的效果。未來的研究，包括旨在提高對(duì)某些CaV亞型選擇性的研究，可能會(huì)導(dǎo)致開發(fā)針對(duì)特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中關(guān)鍵神經(jīng)回路節(jié)點(diǎn)的治療方法。最后，靶向藥物基因檢測提出了一些未來研究工作的考慮。為了成功評(píng)估TTCC阻滯劑對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的影響，需要精心設(shè)計(jì)的研究來(i) 優(yōu)化CNS靶標(biāo)參與和藥物滴定，并且(ii) 監(jiān)測/盡量減少潛在的不良事件。首先，TTCC阻滯劑之間的療效差異可能反映了CNS滲透性的差異，一些藥物更能穿過血腦屏障。因此，通過CNS藥效學(xué)生物標(biāo)志物評(píng)估TTCC阻滯劑的靶標(biāo)參與可能有助于為臨床試驗(yàn)中的劑量范圍確定提供信息。其次，TTCC與激素分泌、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、睡眠-覺醒周期和喂養(yǎng)行為有關(guān)，具有CNS以外的許多其他生理作用，包括血管和心肌細(xì)胞功能。因此，在開發(fā)治療特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）的新藥物時(shí)，應(yīng)將減弱異常神經(jīng)活動(dòng)并盡量減少對(duì)正常TTCC活動(dòng)的干擾作為治療目標(biāo)。與此相關(guān)，藥物靶標(biāo)親和力測定將成為未來藥物開發(fā)工作的重要考慮因素。總之，這些建議為開發(fā)急需的藥物提供了一個(gè)關(guān)鍵框架，這些藥物能夠針對(duì)特發(fā)性震顫（ET）、帕金森病（PD）等病理?xiàng)l件背后的功能失調(diào)回路。