【佳學(xué)基因檢測(cè)】抗血管治療靶向藥物與結(jié)直腸癌基因檢測(cè)

結(jié)直腸癌抗血管生成靶向藥物治療基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

消化道腫瘤的致病基因檢測(cè)揭示血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，在分子和遺傳水平上受到正確調(diào)控。雖然它是包括胚胎發(fā)生、傷口愈合和月經(jīng)在內(nèi)的眾多生理過(guò)程不可或缺的一部分，但它也是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵組成部分，血管生成的任何方面的失調(diào)都會(huì)導(dǎo)致這兩個(gè)事件。向血管生成表型的“轉(zhuǎn)換”被認(rèn)為是惡性過(guò)程的標(biāo)志，促血管生成機(jī)制壓倒了血管生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子。

腫瘤需要血管供應(yīng)才能生長(zhǎng)，這是通過(guò)促血管生成生長(zhǎng)因子（包括 VEGF 配體家族成員）的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。許多腫瘤類(lèi)型（包括結(jié)直腸癌）的腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良與基因檢測(cè)得到 VEGF 的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。血管生成和淋巴管生成生長(zhǎng)因子的 VEGF 相關(guān)基因家族包括六種分泌糖蛋白，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子 (PIGF)-1 和 -2。 VEGF 配體通過(guò)幾種不同的受體介導(dǎo)它們的血管生成作用（圖 1）。賊初在內(nèi)皮細(xì)胞上鑒定出兩種受體，并表征為特異性酪氨酸激酶受體 VEGFR-1 和 VEGFR-2。隨后發(fā)現(xiàn)了另外一種酪氨酸激酶受體 VEGFR-3，并且發(fā)現(xiàn)它主要與淋巴管生成有關(guān)。 VEGFR-2 是 VEGF-A 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的多種生理和病理作用的主要介質(zhì)，包括增殖、遷移、存活和通透性。在成人中，VEGFR-2 主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞和造血干細(xì)胞上表達(dá)。當(dāng) VEGF 與其在內(nèi)皮細(xì)胞中受體的胞外域結(jié)合時(shí)，VEGF 通路就開(kāi)始了。這種結(jié)合激活內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。臨床前研究表明，阻斷 VEGF-A/VEGFR-2 相互作用可抑制腫瘤血管生成和生長(zhǎng)，使其成為一種很有前途的抗癌治療方法。


 

針對(duì)結(jié)直腸癌抗血管生成的靶向藥物基因檢測(cè)

貝伐單抗是一種針對(duì) VEGF-A 的人源化免疫球蛋白單克隆抗體。它結(jié)合 VEGF-A 的所有亞型，阻止它與其同源受體結(jié)合。貝伐珠單抗是 FDA 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療的少有抗血管生成藥物。該批準(zhǔn)基于一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了 IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸）與 IFL 加貝伐珠單抗，顯示出更好的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和反應(yīng)率。在二線(xiàn)環(huán)境中，E3200 研究比較了貝伐珠單抗聯(lián)合輸注氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑 (FOLFOX) 與單獨(dú)使用 FOLFOX 治療氟尿嘧啶和伊立替康一線(xiàn)治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗初治患者的效果，證明組合的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和反應(yīng)率優(yōu)勢(shì)。 TML 試驗(yàn)評(píng)估了在化療加貝伐單抗一線(xiàn)治療后繼續(xù)使用貝伐單抗超過(guò)二線(xiàn)治療進(jìn)展的效用。該研究表明總體生存期的改善有利于繼續(xù)使用貝伐珠單抗。

阿柏西普是一種重組融合蛋白，作為可溶性受體，可與 VEGF-A、VEGF-B 和 PIGF 結(jié)合。 VELOR 研究比較了阿柏西普聯(lián)合 FOLFIRI 與安慰劑加 FOFLIRI 對(duì)一線(xiàn)奧沙利鉑氟嘧啶治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。與 FOLFIRI/安慰劑相比，化療聯(lián)合阿柏西普顯著改善了總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和反應(yīng)率。

Regorafenib 是一種靶向 BRAF、VEGFR-1/2/3、KIT、TIE-2、PDGFR-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1 (FGFR-1)、RET、RAF-1 和 p38 MAP 激酶的多激酶抑制劑。賊近的研究表明，RAF可能是regorafenib在HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。它在化療難治性環(huán)境中針對(duì)安慰劑的 III 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，顯示總體和無(wú)進(jìn)展生存期有顯著改善，盡管差異很小。

賊近獲批的藥物雷莫蘆單抗（IMC-1121B；ImClone Systems，New York，NY）是一種有效人源化的免疫球蛋白 G1 (IgG-1) 單克隆抗體，它以高親和力結(jié)合 VEGFR 的胞外 VEGF 結(jié)合域-2。 RAISE 試驗(yàn)評(píng)估了在一線(xiàn)奧沙利鉑/氟嘧啶化療聯(lián)合貝伐珠單抗后出現(xiàn)進(jìn)展后，將雷莫蘆單抗加入 FOLFIRI 中，顯示總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善。