【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤靶向藥物瑞格非尼（Regorafenib） (Stivarga) 及其在結(jié)直腸癌治療中的作用

結(jié)直腸癌靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

結(jié)直腸癌 (CRC) 仍然是全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。 雖然早期檢測(cè)和標(biāo)準(zhǔn)治療的進(jìn)步提高了生存率，但晚期或轉(zhuǎn)移性疾病患者的預(yù)后仍然很差。 為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，研究已經(jīng)產(chǎn)生了幾種創(chuàng)新的治療藥物，其中之一是 瑞格非尼（Regorafenib）（商業(yè)名稱為 Stivarga）。

瑞格非尼（Regorafenib） (Stivarga)：一種多激酶抑制劑

瑞戈非尼是拜耳公司開(kāi)發(fā)的一種口服多激酶抑制劑，可干擾與腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展有關(guān)的多種信號(hào)通路。 它的活動(dòng)主要涉及阻斷血管生成（為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)的新血管的形成）、腫瘤發(fā)生（腫瘤的形成）和腫瘤微環(huán)境。

瑞格非尼（Regorafenib） 靶向多種蛋白質(zhì)，包括 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE2、KIT、RET、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5 和 PDGFR，它們是這些病理過(guò)程中的關(guān)鍵參與者。 通過(guò)抑制這些蛋白質(zhì)，瑞戈非尼有效地破壞了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。

瑞戈非尼在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

瑞格非尼（Regorafenib） 于 2012 年獲得美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)，用于治療先前接受過(guò)其他療法治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC) 患者。 這一批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵的 III 期 CORRECT 試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)表明，與接受安慰劑的患者相比，接受瑞戈非尼的患者的生存期有所改善。

在該試驗(yàn)中，接受瑞戈非尼治療的患者的中位總生存期為 6.4 個(gè)月，而安慰劑組為 5.0 個(gè)月。 此外，瑞戈非尼的疾病控制率為 44%，其中包括有部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定的患者，而安慰劑組為 15%。

盡管已證明生存率有所提高，但使用瑞戈非尼并非沒(méi)有副作用。 常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞、食欲不振、腹瀉、高血壓和手足綜合征（一種以手掌或腳底發(fā)紅、腫脹和疼痛為特征的皮膚反應(yīng)）。

瑞戈非尼腫瘤靶向藥物治療的基本看法

盡管需要更多的研究來(lái)確定預(yù)測(cè)對(duì)瑞戈非尼的反應(yīng)和耐藥性的生物標(biāo)志物，但這種藥物為已經(jīng)用盡其他治療策略的 mCRC 患者提供了一個(gè)有益的選擇。 此外，還正在探索聯(lián)合療法和與其他藥物的賊佳順序，以進(jìn)一步增強(qiáng)瑞戈非尼在結(jié)直腸癌治療中的潛在益處。

隨著我們對(duì)結(jié)直腸癌分子基礎(chǔ)的理解不斷加深，像瑞戈非尼這樣的靶向療法可能會(huì)成為癌癥治療領(lǐng)域中不可或缺的一部分。 通過(guò)有效地破壞癌細(xì)胞生長(zhǎng)和生存所依賴的機(jī)制，瑞戈非尼代表了我們?cè)谂c結(jié)直腸癌的持續(xù)斗爭(zhēng)中取得的有希望的進(jìn)步。

大腸癌（CRC）是全球第三常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。大多數(shù)轉(zhuǎn)移性大腸癌（mCRC）患者無(wú)法治好。mCRC患者的主要治療策略是姑息性化療，而非系統(tǒng)治療（如手術(shù)，更多的選擇是放射治療和消融技術(shù)）是針對(duì)具有可切除轉(zhuǎn)移病變的患者，以改善生存時(shí)間。新型化療藥物的研發(fā)進(jìn)展使中位生存時(shí)間延長(zhǎng)到大約30個(gè)月。值得注意的是，在mCRC的治療中，分子靶向藥物在提供生存優(yōu)勢(shì)方面起著關(guān)鍵作用。

瑞格非尼（Regorafenib）是近幾年引入mCRC臨床設(shè)置的一種新型靶向藥物。它賊初是作為RAF1抑制劑開(kāi)發(fā)的，與索拉非尼類似。一系列RAF1抑制劑的藥物設(shè)計(jì)將瑞格非尼（Regorafenib）確定為第十五種化合物，緊接在索拉非尼之后。隨后，臨床前實(shí)驗(yàn)揭示了瑞格非尼（Regorafenib）作為多靶點(diǎn)激酶抑制劑的作用，具有廣泛的治療靶標(biāo)?；谄浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，瑞格非尼（Regorafenib）被分類為類型II激酶抑制劑。它結(jié)合到激酶結(jié)構(gòu)的非活性DFG-out構(gòu)象，該構(gòu)象代表ATP結(jié)合口袋旁的疏水空間。瑞格非尼（Regorafenib）的結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似，但在近端苯環(huán)中增加了一個(gè)氟原子，這種結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致這兩種藥物之間有非常不同的屬性[5]。在臨床前，由于其廣譜激酶抑制，瑞格非尼（Regorafenib）顯示出比其他特異性血管生成抑制劑更強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

盡管在臨床前模型中顯示出有希望的抗腫瘤效果，但瑞格非尼（Regorafenib）為mCRC患者提供的臨床益處是適度的。在兩個(gè)隨機(jī)III期試驗(yàn)（CORRECT和CONCUR）中，瑞格非尼（Regorafenib）顯著增加了經(jīng)過(guò)大量治療的mCRC的總生存期，與安慰劑相比，報(bào)告的生存期益為1.4和2.5個(gè)月。此外，大型IIIb研究（CONSIGN）證實(shí)了其安全性。在FDA批準(zhǔn)瑞格非尼（Regorafenib）用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療無(wú)效的mCRC患者后，幾項(xiàng)后上市觀察研究顯示了大量的實(shí)際效果和毒性數(shù)據(jù)（CORRELATE、日本后上市研究、REBECCA、RECORA）。這些廣泛的全球臨床經(jīng)驗(yàn)表明，與瑞格非尼（Regorafenib）相關(guān)的不良事件在治療的早期階段，特別是在第一周期內(nèi)經(jīng)常發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)鼓勵(lì)了對(duì)如何優(yōu)化第一周期劑量以支持耐受性和治療繼續(xù)的研究。為了測(cè)試這個(gè)臨床問(wèn)題，進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)的II期ReDOS試驗(yàn)。該試驗(yàn)評(píng)估了兩種瑞格非尼（Regorafenib）劑量方案（靈活的第一周期劑量?jī)?yōu)化方案和標(biāo)準(zhǔn)劑量方案）的安全性和有效性。主要終點(diǎn)是開(kāi)始第3周期的可評(píng)價(jià)患者的比例，假定在劑量?jī)?yōu)化方案中較優(yōu)。達(dá)到了主要終點(diǎn)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量方案相比，劑量?jī)?yōu)化方案表示較低的不良事件發(fā)生率和較高的有效性趨勢(shì)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，國(guó)家全面癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）目前在其mCRC治療指南中推薦ReDOS劑量遞增方案作為一個(gè)選擇。

目前的困難是患者選擇。識(shí)別與瑞格非尼（Regorafenib）治療相關(guān)的臨床結(jié)果的相關(guān)預(yù)測(cè)標(biāo)志物至關(guān)重要。佳學(xué)基因?qū)⑵渲幸徊糠止ぷ髦攸c(diǎn)放在有希望的生物標(biāo)志物。通過(guò)《結(jié)直腸癌靶向藥物基因檢測(cè)》，總結(jié)瑞格非尼（Regorafenib）的獨(dú)特作用機(jī)制。此外，基于臨床前和臨床發(fā)現(xiàn)，重新審視了與瑞格非尼（Regorafenib）相互作用的通路背后的分子背景。具體來(lái)說(shuō)，它包括眾所周知的抗血管生成作用和新穎的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。這有助于理解用于臨床使用的分子洞察，以及在瑞格非尼（Regorafenib）治療mCRC患者中幫助發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物。

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