【佳學(xué)基因檢測(cè)】精氨酰琥珀酸尿癥基因解碼、基因檢測(cè)

精氨酰琥珀酸尿癥基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病稱(chēng)稱(chēng)為argininosuccinic aciduria進(jìn)行的各類(lèi)基因檢測(cè)的總稱(chēng)。該病簡(jiǎn)寫(xiě)為ASA,OMIM 代碼是207900。根據(jù)佳學(xué)基因在《人的基因序列變化與人體疾病表征》，精氨酰琥珀酸尿癥是因精氨酰琥珀酸裂解酶基因突變導(dǎo)致的一種以高氨血癥為主要表現(xiàn)的常染色體隱性遺傳病。
 

佳學(xué)基因長(zhǎng)期對(duì)精氨酰琥珀酸尿癥進(jìn)行基因檢測(cè)和基因解碼的大數(shù)據(jù)分析表明：精氨酰琥珀酸尿癥是一種少見(jiàn)的先天性代謝缺陷病，發(fā)病率為1/70萬(wàn)。
 

人體內(nèi)的氨基酸在分解代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生氨，氨主要通過(guò)尿素循環(huán)途徑轉(zhuǎn)化為尿素，經(jīng)腎臟排出。尿素循環(huán)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)必須有6種酶的參與：N-乙酰基谷氨酸合成酶（NAGS）、氨甲酰磷酸合成酶（CPS）、鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶（OTC)、精氨酰琥珀酸合成酶(AS)、精氨酰琥珀酸裂解酶(AL),精氨酸酶。以上任何一種酶的缺陷，均可造成尿素循環(huán)障礙。AL是尿素循環(huán)中第四步反應(yīng)酶，精氨酰琥珀酸在AL的作用下裂解為精氨酸和延胡索酸。本病是由于AL基因突變導(dǎo)致AL活性降低或喪失，精氨酰琥珀酸不能裂解為精氨酸和延胡素酸，氨不能轉(zhuǎn)化為尿素，而使細(xì)胞中大量的精氨酰琥珀酸及氨蓄積。精氨酰琥珀酸及氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟均有很強(qiáng)的毒性。氨在細(xì)胞內(nèi)與谷氨酸結(jié)合生成谷氨酰胺，后者在細(xì)胞內(nèi)累積，使其滲透壓增高，導(dǎo)致細(xì)胞水腫，并且這一過(guò)程消耗α酮戊二酸，出現(xiàn)能量代謝障礙，進(jìn)一步加重病情。同時(shí)ASL缺乏會(huì)使精氨酸的合成減少，精氨酸不僅作為尿素和鳥(niǎo)氨酸合成的前驅(qū)體參與到尿素循環(huán)中，而且它還是合成一氧化氮、多胺、脯氨酸、谷氨酸、肌酸和丁胺的底物。ASL是體內(nèi)先進(jìn)能夠產(chǎn)生精氨酸的酶，然而至少有四種酶的合成以精氨酸為底物：脫羧酶，精氨酸酶，一氧化氮合成酶(NOS)和精氨酸／甘氨酸轉(zhuǎn)氨酶。在肝臟中,ASL的主要功能是生成尿素，然而在其他大部分的組織中，ASL的主要作用是生成精氨酸滿足特定細(xì)胞的代謝需求。當(dāng)機(jī)體精氨酸降低時(shí)，會(huì)導(dǎo)致自由基產(chǎn)生過(guò)多，導(dǎo)致組織損傷。
 

ASA屬常染色體隱性遺傳，致病基因ASL基因位于染色體7q11.21，基因全長(zhǎng)約17kb，有17個(gè)外顯子（其中外顯子1僅包括5’端調(diào)控及UTR非編碼區(qū)），編碼464個(gè)氨基酸，合成一個(gè)完整的酶單體，由4個(gè)單體聚合形成具有功能的ASL酶。ASL基因相關(guān)假基因定位于染色體22q11.2,存在10多個(gè)與ASL基因同源序列片段，同源性約88%，涉及多個(gè)外顯子、內(nèi)含子及5’UTR和3’UTR區(qū)域。

相對(duì)于其他類(lèi)型的尿素循環(huán)障礙，已報(bào)道的ASL基因突變類(lèi)型較少，到目前為止，國(guó)際上報(bào)道了60余種ASL基因突變類(lèi)型，突變遍布于整個(gè)基因，以外顯子4、5、7的突變較為高發(fā)，但有研究對(duì)外顯子7進(jìn)行側(cè)翼序列分析并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一些特別的能夠解釋它的易感性的模體(motif)。 ASL基因突變類(lèi)型多樣化，包括無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、插入突變、缺失、mRNA剪切異常等。

德國(guó)學(xué)者對(duì)歐洲27個(gè)無(wú)親緣關(guān)系的ASL患兒的ASL基因分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)23個(gè)不同的突變，其中19個(gè)為新突變。54個(gè)等位基因中的15個(gè)有IVS5+1G→A剪接位點(diǎn)突變，其他高頻突變?yōu)閏.5326→A（7例）、c.346C→T(6例）、c.1153 C→T（4例）等。

2007年，Trevisson對(duì)來(lái)自10個(gè)家庭的12位意大利患者進(jìn)行ASL基因分析，檢測(cè)出26個(gè)不同的突變，包括14個(gè)新突變，突變散在分布于整個(gè)基因。除一位患者外，其他患者的殘余酶活性<5％，但未發(fā)現(xiàn)表型與基因型之間的相關(guān)性。
 

本病根據(jù)酶缺陷程度和臨床表現(xiàn)，可分為新生兒期發(fā)病型及遲發(fā)型兩種類(lèi)型。

1.新生兒期發(fā)病型  往往病情較嚴(yán)重，主要臨床特征是生后數(shù)天就發(fā)生高氨血癥，常表現(xiàn)為呼吸急促導(dǎo)致中樞性呼吸性堿中毒、低體溫、嘔吐、抽搐、嗜睡等。

2.遲發(fā)型  可表現(xiàn)為急性感染導(dǎo)致偶發(fā)的高氨血癥或認(rèn)知功能障礙，行為異常，學(xué)習(xí)能力低下，生長(zhǎng)遲緩，肝臟腫大或肝硬化等，但不一定有高氨血癥表現(xiàn)。部分患兒毛發(fā)干枯，粗而脆，容易斷，在顯微鏡下可見(jiàn)發(fā)干小結(jié)，類(lèi)似結(jié)節(jié)性脆發(fā)癥，是ASA的獨(dú)特表現(xiàn)，并且脆發(fā)的表現(xiàn)與高血氨癥的嚴(yán)重程度和病程無(wú)關(guān)。少部分患兒血壓升高。
 

1.血氨測(cè)定  血氨升高常超過(guò)正常值2倍以上，血氨測(cè)定是發(fā)現(xiàn)尿素循環(huán)障礙的關(guān)鍵手段，常用酶學(xué)方法檢測(cè)，有癥狀患兒常>200μmmol/L。

2.血尿素測(cè)定常為正?；蚱?。

3.血?dú)夥治?nbsp; 因氨對(duì)呼吸中樞的刺激作用，常引致患者呼吸深快、過(guò)度換氣而發(fā)生呼吸性堿中毒，高氨血癥伴呼吸性堿中毒是所有UCD患者（包括ASA)在代謝危象發(fā)作時(shí)最經(jīng)典的表現(xiàn)，據(jù)此可與其他疾病時(shí)的高氨血癥相鑒別。

4.肝功能檢查  相對(duì)其他類(lèi)型的UCD，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶及丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高在ASA患者中更普遍，因此，需要常規(guī)監(jiān)測(cè)。但膽紅素、堿性磷酸酶、總蛋白、前蛋白水平改變與其他類(lèi)型UCD一致。

5.尿有機(jī)酸分析  尿嘧啶和乳清酸排泄量明顯增多。

6.血液或尿液氨基酸分析  精氨酰琥珀酸濃度顯著增高是ASA缺乏癥的特征性生化改變?cè)谡Ｈ说捏w液中未檢出有精氨酰琥珀酸，ASA患者血漿精氨酰琥珀酸的濃度范圍在50-120μmo1/L，尿液> 1000μmo1/ (mmol·cr)。精氨酰琥珀酸的色譜峰可能會(huì)與亮氨酸或異亮氨酸一起流出，導(dǎo)致這些氨基酸明顯升高，精氨酰琥珀酸酸酐在稍后的時(shí)候才流出，這時(shí)就可以將精氨酰琥珀酸正確識(shí)別出來(lái)。ASA患者血漿瓜氨酸水平升高，一般在在100-300μmmol/L，但在瓜氨酸血癥是顯著升高，常> 1000μmmol/L。丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸也會(huì)升高，谷氨酸升高程度較OTC、CPS患者為輕。

7.酶學(xué)分析   可采集肝活檢組織、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞或紅細(xì)胞進(jìn)行ASL酶活性檢測(cè)。

8.DNA分析  可采集外周血，提取淋巴細(xì)胞基因組DNA，進(jìn)行ASL基因外顯子測(cè)序分析。
 

1.診斷  臨床有高氨血癥的表現(xiàn)，尿GCMS篩查結(jié)果中尿嘧啶和乳清酸增高，血液或尿液氨基酸分析顯示大量的精氨酰琥珀酸為診斷此病的主要依據(jù)，但是確診需要做皮膚纖維細(xì)胞或血紅細(xì)胞等酶活性測(cè)定。

2.鑒別診斷

(1)與其他型尿素循環(huán)障礙疾病鑒別：血液或尿液氨基酸分析顯示大量的精氨酰琥珀酸增加是ASA與其他型尿素循環(huán)障礙疾病鑒別的要點(diǎn)。

(2）與其他原因所致的高氨血癥相鑒別：如高氨血癥-高鳥(niǎo)氨酸血癥-高瓜氨酸血癥（HHH）綜合征、有機(jī)酸尿癥、高胰島素血癥-高氨血癥綜合征、脂肪酸氧化代謝障礙、瑞氏綜合征等。
 

本病的處理原則與其他類(lèi)型的UCD大致相同，但精氨酸的負(fù)荷量與維持量均需要大些。處理原則如下：

1.急性期處理

(1)支持和監(jiān)護(hù)：對(duì)出現(xiàn)腦水腫、昏迷、休克等生命體征不穩(wěn)定者應(yīng)迅速建立外周及中心靜脈通道，同時(shí)選擇必要的生命支持和監(jiān)護(hù)措施，糾正休克、酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂。

(2）減少體內(nèi)氨的生成：

1)立即停止攝入一切外源性蛋白質(zhì)，供給足夠的碳水化合物及脂肪，抑制內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解。不能進(jìn)食者需靜脈持續(xù)輸注10.0%–12.5％葡萄糖液（>12.5％葡萄糖液需經(jīng)中心靜脈輸注），排除脂肪酸氧化代謝障礙后可靜脈輸入脂肪乳1-2g/（kg·d），盡力做到熱量攝入大于60-80kca1/(kg·d）。存在高分解代謝的患兒可給予葡萄糖胰島素液輸注，有感染者給予抗生素盡早控制感染，并控制抽搐，臥床休息減少能量消耗。輸液應(yīng)防過(guò)量，以免加重腦水腫，注意監(jiān)測(cè)并適量補(bǔ)充電解質(zhì)及多種維生素。靜脈營(yíng)養(yǎng)常需持續(xù)24-48小時(shí)以上。

2)為抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)氨，應(yīng)盡早經(jīng)鼻飼或灌腸給予新霉素。鼻飼或口服乳果糖保持大便通暢，減少腸道氨的重吸收。

(3）促進(jìn)氨的排出：

1）當(dāng)血氨>200μmmo1/L或出現(xiàn)急性高血氨腦病時(shí)應(yīng)靜脈滴注10%鹽酸精氨酸。尿素循環(huán)過(guò)程不僅生成尿素，同時(shí)生成精氨酸。當(dāng)尿素循環(huán)發(fā)生障礙時(shí)，精氨酸就成為條件必需氨基酸，此時(shí)供給精氨酸可促進(jìn)尿素循環(huán)，并且抑制蛋白分解。鹽酸精氨酸的劑量：25%精氨酸每次2-4m1/kg,加入10%葡萄糖中稀釋成10%濃度靜脈滴注。病情嚴(yán)重者給予首劑量后，尚需給予同樣劑量維持24小時(shí)持續(xù)輸注直到急性危重癥狀好轉(zhuǎn)。精氨酸有擴(kuò)張血管作用，量不能太大，輸注速度不能過(guò)快，另外大劑量鹽酸精氨酸輸注可致高氯性代謝性酸中毒，注意監(jiān)測(cè)血?dú)夥治觥Ｗ⒁庠\斷精氨酸酶缺乏癥時(shí)不能應(yīng)用精氨酸。

2）無(wú)明顯消化道并發(fā)癥者可同時(shí)給予鼻飼或口服苯甲酸鈉或苯乙酸鈉，苯甲酸鈉及苯乙酸鈉分別與體內(nèi)甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸及與谷氨酰胺結(jié)合形成苯乙酸谷氨酞胺，兩者均可迅速?gòu)哪蛑星宄?，故可有效地降低血氨。兩者的劑量均?.25-0.5g/ (kg·d），分2-3次。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐。

3）透析治療：嚴(yán)重高氨血癥，血氨在400μmmo1/L以上，經(jīng)上述治療8小時(shí)后血氨水平若無(wú)明顯下降，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血液透析或腹膜透析。血液透析比腹膜透析更容易清除血中氨分子，開(kāi)始透析數(shù)小時(shí)后血氨水平即可明顯下降。

2.維持治療  包括限制蛋白質(zhì)攝入、補(bǔ)充精氨酸等。

（1）經(jīng)常有代謝紊亂發(fā)作或高氨血癥發(fā)作者，需要給予口服精氨酸及氮清除劑苯甲酸鈉或苯丁酸鈉。但目前認(rèn)為補(bǔ)充精氨酸是否能預(yù)防高氨血癥的發(fā)作及慢性并發(fā)癥的發(fā)生尚無(wú)定論。

(2）飲食治療仍然是治療的主要手段，蛋白質(zhì)的日供給量（RDA）常常高于維持正常生長(zhǎng)所需的最小量。大部分患兒蛋白質(zhì)供給量未達(dá)到推薦的RDA也能維待正常的生長(zhǎng)所需。關(guān)于飲食治療與預(yù)后之間的關(guān)系，有不同的研究結(jié)果。同時(shí)給予飲食治療及精氨酸治療能使不正常的頭發(fā)恢復(fù)正常，并且改善認(rèn)知，如EEG恢復(fù)正常。然而不少研究顯示飲食治療并沒(méi)有改善肝臟預(yù)后。

3.同位常位肝移植可以使得ASA的生化指標(biāo)恢復(fù)正常，但是不能糾正以下生化缺陷  包括組織精氨酸的缺乏及精氨酰琥珀酸血癥，因此，認(rèn)為OLT僅適用于常有高氨血癥并且用傳統(tǒng)治療無(wú)效者或有失代償性肝硬化者。
 

1.避免近親結(jié)婚。

2.產(chǎn)前診斷  對(duì)ASA高危家庭產(chǎn)前診斷是防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施。對(duì)有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行DNA分析，并對(duì)其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。

3.新生兒篩查  隨著串聯(lián)質(zhì)譜分析在先天性出生缺陷性疾病篩查中的廣泛應(yīng)用，在國(guó)外，UCD也納入新生兒篩查項(xiàng)目，通過(guò)對(duì)新生兒篩查出的患兒進(jìn)行早期干預(yù)，明顯提高患兒頭2-3年的生存率。ASA的篩查是用串聯(lián)質(zhì)譜方法檢測(cè)血瓜氨酸的濃度。

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