【佳學(xué)基因檢測】CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性基因檢測如何預(yù)測肺癌風(fēng)險？

腫瘤基因檢測與靶向藥物選擇導(dǎo)讀：

背景

許多研究已經(jīng)檢查了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與不同人群肺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，但他們的結(jié)果并不一致。

方法

為了更正確地評估這種關(guān)系，進(jìn)行了薈萃分析和審查。在 PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 數(shù)據(jù)庫中搜索截至 2010 年 6 月發(fā)表的病例對照研究。提取數(shù)據(jù)并計算具有 95% 置信區(qū)間 (CI) 的匯總優(yōu)勢比 (OR)。

結(jié)果

最終，納入了 64 項研究，包括來自 49 個 MspI 基因型病例對照研究的 18,397 名受試者和來自 40 個外顯子 7 基因型病例對照研究的 18,518 名患者。肺癌風(fēng)險顯著升高與 2 種 MspI 基因型變異相關(guān)（C 型與 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42；B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28) 在總?cè)丝谥小Ｔ诜謱臃治鲋?，在亞洲人、高加索人、?SCC、肺 AC 和男性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著相關(guān)性，而不是在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中。然而，在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 的結(jié)果不一致，外顯子 7 多態(tài)性的兩個變體與肺癌風(fēng)險顯著升高相關(guān)（對于 Val/Val 與 Ile/Ile：OR = 1.24, 95% CI = 1.09-1.42；(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile: OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24) 在總?cè)丝谥?。在分層分析中，在亞洲人、高加索人、?SCC 和女性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著的相關(guān)性，而不是在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中。此外，在吸煙人群中發(fā)現(xiàn)了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因的顯著關(guān)聯(lián)，而在非吸煙人群中未發(fā)現(xiàn)。

結(jié)論

該薈萃分析表明，CYP1A1 的 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌易感性增加相關(guān)，并且 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用，但這些關(guān)聯(lián)因不同種族人群、肺癌組織學(xué)類型和性別而異病例和對照人群。

關(guān)鍵詞： CYP1A1，多態(tài)性，肺癌，易感性，Meta分析

1. 基因檢測與靶向藥物基礎(chǔ)知識：

盡管診斷和治療技術(shù)有所改進(jìn)，但肺癌仍然是全球最致命的癌癥。其發(fā)病率在世界許多地區(qū)尚未見頂，特別是在中國，已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。肺癌發(fā)生的機制尚不清楚。盡管吸煙是肺癌的主要原因，但并非所有吸煙者都會患肺癌，這表明遺傳易感性等其他原因可能會導(dǎo)致個體肺癌風(fēng)險的變化。許多環(huán)境致癌物需要通過藥物代謝酶進(jìn)行代謝激活。近年來，一些常見的低外顯率基因被認(rèn)為是潛在的肺癌易感基因。

細(xì)胞色素 P450 1A1 (CYP1A1) 將幾種疑似致癌物，特別是多環(huán)芳烴 (PAHs) 代謝成高活性中間體。這些化合物與 DNA 結(jié)合形成加合物，如果不加以修復(fù)，就會引發(fā)或加速致癌作用。雖然 PAHs 在環(huán)境中無處不在，但引起最大關(guān)注的顯著暴露源包括吸煙、空氣污染、飲食和某些職業(yè) 。已經(jīng)描述了 CYP1A1 基因的兩個功能上重要的非同義多態(tài)性，即外顯子 7 中密碼子 462 的堿基取代，導(dǎo)致異亮氨酸被纈氨酸取代（Ile462Val（外顯子 7））（國家生物技術(shù)信息中心單核苷酸多態(tài)性（SNP）標(biāo)識符rs1048943；腺嘌呤 (A) 到 2455 (2455A.G) 核苷酸處的鳥嘌呤 (G) 取代和 3'-非翻譯區(qū) MspI 位點的點突變 (胸腺嘧啶 (T) 到胞嘧啶 (C)) (rs4646903; 3801T.C) 。MspI 限制性位點多態(tài)性導(dǎo)致三種基因型：沒有 MspI 位點的主要純合 m1 等位基因（基因型 A）、雜合子（基因型 B）和具有 MspI 位點的純合罕見 m2 等位基因（基因型 C）。外顯子 7 限制性位點多態(tài)性導(dǎo)致三種基因型：主要純合子 (Ile/Ile)、雜合子 (Ile/Val) 和稀有純合子 (Val/Val)。

Kawajiri 及其同事于 1990 年在亞洲研究人群中新穎報道了 CYP1A1 多態(tài)性與肺癌之間的關(guān)聯(lián) (Febs Lett 1990;263:131-133)，之后許多研究分析了 CYP1A1 多態(tài)性對肺癌風(fēng)險；然而，沒有達(dá)成明確的共識。此外，3 項薈萃分析報告了相互矛盾的結(jié)果。Houlston RS 在 Le Marchand L 等人進(jìn)行的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，2000 年 MspI 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險之間沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)。僅包括 11 項研究，外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險無關(guān)。時 × 然而，在僅包括中國人群的薈萃分析中指出，CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性攜帶者患肺癌的風(fēng)險更大。

一項研究可能不足以檢測多態(tài)性對肺癌的微小影響，特別是在相對較小的樣本量中。各種類型的研究人群和研究設(shè)計也可能促成了這些不同的發(fā)現(xiàn)。為了闡明 CYP1A1 多態(tài)性對肺癌風(fēng)險的影響，肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組對迄今為止所有符合條件的病例對照研究進(jìn)行了更新的薈萃分析，并根據(jù)種族來源、肺癌的組織學(xué)類型、病例和對照人群的性別和吸煙狀況。

2。材料和方法

2.1 出版物檢索

肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組使用術(shù)語“CYP1A1”、“Cytochrome P450 1A1”、“polymorphism”和“肺癌。” 應(yīng)用了 2010 年 6 月的日期上限；沒有使用較低的日期限制。搜索是在沒有任何語言限制的情況下進(jìn)行的，重點是在人類身上進(jìn)行的研究。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組還查閱了 Cochrane 圖書館的相關(guān)文章。同時，手動搜索評論和檢索文章的參考列表。當(dāng)相同的患者群體出現(xiàn)在多個出版物中時，只有最近的或完整的研究被納入該薈萃分析。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入研究必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：他們（1）評估了 CYP1A1 基因多態(tài)性和肺癌風(fēng)險；(2)分別為病例對照研究或嵌套病例對照研究；(3) 分別提供肺癌病例和對照中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性的個體基因型數(shù)量；(4) 證明基因型在對照組之間的分布處于哈代-溫伯格平衡。

2.3 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)，由 2 位作者獨立從所有符合條件的出版物中仔細(xì)提取信息。分歧通過兩位作者之間的討論得到解決。

從每項研究中收集以下數(shù)據(jù)：第一作者的姓氏、出版年份、種族、病例和對照的總數(shù)，以及分別攜帶 MspI 和外顯子 7 基因型的病例和對照的數(shù)量。如果主要研究中未報告任何類別的數(shù)據(jù)，則將這些項目指定為“不適用”。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組沒有聯(lián)系主要研究的作者索取信息。種族分為亞洲人、高加索人和混合種族。在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，肺癌的組織學(xué)類型分為肺鱗狀細(xì)胞癌（SCC）、腺癌（AC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。吸煙史的定義非常復(fù)雜。如果每天吸煙的數(shù)量或煙草產(chǎn)品的類型發(fā)生變化，則吸煙史涵蓋不同時期。香煙類型分為過濾或未過濾的商業(yè)產(chǎn)品和當(dāng)?shù)貍鹘y(tǒng)手工制作的 khii yo 和 yamuan，均未過濾。根據(jù)一般標(biāo)準(zhǔn)，不吸煙者被定義為一生中吸煙量少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。

2.4 統(tǒng)計分析

使用具有 95% CI 的 OR（優(yōu)勢比）來確定 CYP1A1MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)強度。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組評估了變異組合（即，MspI 的 B 型和 C 型以及外顯子 7 的 Ile/Val 和 Val/Val）與野生型純合子（MspI 的 A 型和外顯子 7 的 Ile/Ile）組合的這種風(fēng)險）。

計算了風(fēng)險的匯總 OR。按種族進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性假設(shè)通過基于卡方的 Q 檢驗進(jìn)行評估。Q 檢驗的 AP 值大于 0.10 表明研究之間缺乏異質(zhì)性，因此通過固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel 方法）計算每項研究的匯總 OR 估計值。否則，使用隨機效應(yīng)模型（DerSimonian 和 Laird 方法）。此外，還進(jìn)行了按種族、性別和肺癌組織學(xué)類型分層的亞組分析。

進(jìn)行單向敏感性分析以確定結(jié)果的穩(wěn)定性——薈萃分析中的每項單獨研究都被省略以反映單獨數(shù)據(jù)集對匯總 OR 的影響。

通過漏斗圖估計潛在的發(fā)表偏倚，其中將每項研究的 log (OR) 標(biāo)準(zhǔn)誤差與其 log (OR) 作圖。不對稱圖表明存在發(fā)表偏倚。漏斗圖不對稱性通過 Egger 線性回歸測試評估，這是一種線性回歸方法，可在 OR 的自然對數(shù)標(biāo)度上測量漏斗圖不對稱性。正如 Egger 所建議的那樣，截距的顯著性由 t 檢驗確定（P < 0.05 被認(rèn)為是具有統(tǒng)計學(xué)意義的發(fā)表偏倚）。

所有計算均使用 STATA 10.0 版（Stata Corporation，College Station，TX）進(jìn)行。

3. 結(jié)果

3.1 研究特點

審查了 257 篇可能相關(guān)的引文，64 篇出版物符合納入標(biāo)準(zhǔn)并被納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析。研究檢索流程如圖1。

表格1介紹了這些研究的主要特征。對于 MspI 基因型，最終分析了 7658 例肺癌病例和 11839 例對照的 49 項研究。Raimondi 的研究對高加索人和亞洲人的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分類；因此，在匯總亞組分析中，研究中的每一組都被單獨考慮。對于外顯子 7 多態(tài)性，分析了 6067 例肺癌病例和 12451 例對照的 40 項研究。

圖1：搜索策略流程圖。

表格1

CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因型在本薈萃分析中包括的肺癌病例和對照中的分布

第一作者年	種族（原籍國）	總樣本量（病例/對照）	MspI基因型肺癌病例			MspI 基因型的對照			外顯子7基因型肺癌病例			外顯子7基因型的控制
			B型	C型	A型	B型	C型	A型	Ile/Val	值/值	伊萊/伊萊	Ile/Val	值/值	伊萊/伊萊

川尻 K-1990	亞洲（日本）	68/104	28	16	24	42	11	51	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
特弗雷 T-1991	高加索人（挪威）	221/212	47	2	172	43	2	167	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
希爾沃寧 A-1992	高加索人（芬蘭）	87/121	22	0	65	24	2	95	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
盾牌 PG-1993	混合人群	56/48	11	2	43	12	3	33	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
中地 K-1993	亞洲（日本）	31/127	7	13	11	55	11	61	11	6	14	44	4	79
亞歷山大AK-1994	高加索人（瑞典）	296/329	44	4	248	52	1	276	16	0	280	23	0	306
凱爾西 KT -1994	混合（非裔美國人）	72/97	11	1	60	21	2	74	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
坎特萊 AM-1995	高加索人（愛丁堡）	129/281	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	21	2	106	33	3	245
木原 M-1995	亞洲（日本）	97/258	45	16	36	105	41	112	31	5	59	98	14	143
許XP-1996	高加索人（美國）	207/238	35	2	170	48	2	233	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
加西亞-克洛薩M-1997	混合人群	416/446	75	4	337	73	4	369	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
石部 N-1997	混合（墨西哥和非洲）	171/295	68	12	91	106	35	154	31	7	132	70	20	204
洪永生-1998	亞洲（韓國）	85/63	45	6	34	31	3	29	68	1	16	60	1	2
太奧利E-1998	混合人群	105/307	30	9	59	101	18	170	8	1	94	18	0	272
杉村 H-1998	亞洲（日本）	247/185	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	94	28	125	84	7	94
勒馬爾尚 L-1998	混合人群	341/456	121	35	183	160	44	250	68	6	263	105	13	335
薛KX-1999	亞洲（中國）	103/131	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	31	18	54	36	11	36
胡永利-1999	亞洲（中國）	59/132	22	15	22	76	22	34	33	7	19	102	9	21
倫敦 SJ-2000	亞洲（中國）	214/669	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	39	8	167	130	27	512
德雷斯勒 CM-2000	高加索人（美國）	158/149		37*	121		17*	132	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
宋N-2001	亞洲（中國）	217/404	129	28	60	175	56	173	130	9	78	181	13	210
拉特納辛格 D-2001	高加索人（美國）	282/324	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	36	3	243	48	3	273
醌類 L-2001	高加索人（智利）	60/174	29	10	16	38	16	86	35	10	15	52	14	54
陳S-2001	亞洲（中國）	106/106	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	38	10	58	33	3	70
薛KX-2001	亞洲（中國）	106/106	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	38	10	58	33	3	33
尹LH-2002	亞洲（中國）	84/84	34	13	37	38	18	28	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
周學(xué)文-2002	亞洲（中國）	92/98	43	15	34	34	13	51	66	11	15	65	6	65
蔡XL-2003	亞洲（中國）	91/138	23	36	32	46	39	53	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
清原 C-2003	亞洲（日本）	158/259	64	17	77	115	28	116	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
太油E-2003	混合人群	109/424 MspI 110/707外顯子7	20	5	84	75	4	345	16	1	93	70	2	635
王J-2003	亞洲（中國）	162/181	76	22	64	78	38	65	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
迪亞萊娜 IA-2003	高加索人（希臘）	122/178	28	5	89	45	3	130	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
董CT-2004	亞洲（中國）	82/91	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	36	18	28	32	10	32
顧YF-2004	亞洲（中國）	180/224		129 *	51		138*	86	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
梁GY-2004	亞洲（中國）	152/152	82	20	50	71	11	70	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
陳SD-2004	亞洲（中國）	58/62	15	23	20	20	18	24	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
楊XR-2004	亞洲（中國）	200/144	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	96	11	90	39	7	98
Sobti RC-2004	亞洲（印度）	100/76	45	6	49	29	5	42	67	29	4	53	15	8
文茨拉夫 AS-2005	高加索人（美國）	128/181	35	0	93	30	4	116	5 #		124	14 #		134
扳手 MR-2005	混合人群	371/944 MspI 363/930外顯子7		166*	205		472*	472		64 #	302		219 #	711
吳DP-2005	亞洲（新加坡）	126/162	61	22	41	87	19	56	39	13	74	63	7	91
拉森 EJ-2005	高加索人（澳大利亞）	1050/581	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	84	8	958	27	2	552
雷蒙迪 S-2005	白種人	165/519 MspI 175/723外顯子7		43*	122		102*	417		32 #	143		67 #	656
雷蒙迪 S-2005-2	亞洲人	46/138 MspI 60/212 外顯子7		28*	18		95*	43		30 #	30		96 #	116
斯雷亞 L-2005	亞洲（印度）	146/146	53	22	71	45	8	93	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
阿多尼斯 M-2005	混合人群	57/103	31	11	15	33	26	44	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
別洛古波娃-2006	高加索人（俄羅斯）	141/450	35	2	104	90	3	357	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
李博士-2006	亞洲（中國）	150/152	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	104	14	32	105	8	105
皮薩尼 P-2006	亞洲（泰國）	211/408	87	55	26	155	78	53	79	10	78	129	23	135
楊MH-2007	亞洲（韓國）	314/349	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	116	16	182	111	18	220
陶WH-2007	亞洲（中國）	47/94	19	4	24	37	14	43	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
科特 ML-2007	混合人群	354/440	80	5	269	95	6	339	19	0	326	34	6	400
夏Y-2008	亞洲（中國）	58/116	36	5	17	58	18	40	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
齊XS-2008	亞洲（中國）	53/72	29	7	17	38	11	23	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
尹KA-2008	亞洲（韓國）	213/213	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	76	10	127	87	10	116
加列戈斯-阿雷奧拉-2008	混合人群	222/248	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	91	40	91	104	11	133
沙阿PP-2008	亞洲（印度）	200/200		94*	106		63*	137		67 #	133		44 #	156
庫馬爾 M-2009	亞洲（印度）	93/253	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	17	3	73	40	3	210
科特 ML-2009	混合人群	502/523	109	14	373	110	7	402	38	0	464	32	2	489
本間 HN-2009	混合人群	200/264	76	11	113	94	9	161	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
克林奇 J-2009	亞洲（泰國）	85/82		66*	19		66*	16		47 #	33		42 #	38
蒂莫菲耶娃 MN-2009	高加索人（德語）	619/1264	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	248	61	260	545	117	585
沙菲SM-2009	亞洲（印度）	109/163		81*	28		85*	78	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
金宇-2010	亞洲（中國）	124/154		71*	79		70*	80	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用	不適用
萊特 CM-2010	高加索人（澳大利亞）	1040/784	219	24	797	128	10	646	103	8	929	40	3	741

NA，不適用；*，TypeB和TypeC基因型的組合數(shù)；#，組合的 Ile/Val 和 Val/Val 基因型的數(shù)量。

在 64 篇出版物中，50 篇以英文出版，14 篇以中文出版。樣本量從 104 到 1824 不等。所有病例均經(jīng)組織學(xué)證實。對照組主要是健康人群，并與年齡、種族和吸煙狀況相匹配。

MspI有26組亞洲人，11組高加索人，12個混合人群；對于外顯子7，有22組亞洲人，10組高加索人，8個混合人群。對照受試者中的所有多態(tài)性均處于Hardy-Weinberg平衡。

3.2 Meta分析結(jié)果

3.2.1 CYP1A1 MspI 變異與肺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

桌子???

表2

2列出主要結(jié)果?？傮w而言，肺癌風(fēng)險顯著升高與 CYP1A1 MspI 的 2 種變體相關(guān)（C 型與 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42，異質(zhì)性P = 0.003；B 型和 C 型組合與A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28，異質(zhì)性P = 0.000）（圖???2）。

表 2

本薈萃分析中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性的各種對比的總結(jié) OR

亞組分析	MspI基因型			外顯子7基因型
	對比	研究	OR（95%）PH	對比	研究	OR（95%）PH
全部的	C型與A型（B型+C型）與A型	49	1.26(1.12-1.42) 0.003 1.20(1.13-1.28) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	40	1.24(1.09-1.42) 0.004 1.15(1.07-1.24) 0.000
種族
亞洲人	C型與A型（B型+C型）與A型	26	1.24(1.12-1.43) 0.004 1.30(1.17-1.44) 0.002	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val)vs Ile/Ile	22	1.22(1.16-1.59) 0.016 1.21(1.09-1.34) 0.000
白種人	C型與A型（B型+C型）與A型	11	1.25(1.09-1.36) 0.053 1.35(1.18-1.54) 0.046	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	10	1.24(1.17-1.43) 0.090 1.28(1.12-1.45) 0.000
混合人口	C型與A型（B型+C型）與A型	12	1.05(0.89-1.28) 0.140 1.02(0.92-1.14) 0.330	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	8	0.84(0.77-1.03) 0.090 0.92(0.79-1.06) 0.001
組織學(xué)類型
SCC	C型與A型（B型+C型）與A型	13	1.87(1.58-2.14)0.005 1.93(1.62-2.30) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	11	1.38(1.12-1.66) 0.004 1.42(1.18-1.70) 0.007
交流電	C型與A型（B型+C型）與A型	12	1.34(1.14-1.56)0.014 1.20(1.01-1.43) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	10	0.90(0.72-1.08) 0.005 0.95(0.79-1.15) 0.001
小細(xì)胞肺癌	C型與A型（B型+C型）與A型	8	0.96(0.70-1.26)0.864 1.06(0.77-1.45) 0.976	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	7	0.84(0.68-1.08)0.068 0.78(0.53-1.14) 0.039
性別
男性	C型與A型（B型+C型）與A型	3	1.39(1.23-1.79) 0.210 1.46(1.07-1.98) 0.380	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	7	1.18(0.92-1.35) 0.360 1.15(0.96-1.39) 0.298
女性	C型與A型（B型+C型）與A型	7	0.92(0.84-1.16) 0.003 0.85(0.71-1.02) 0.000	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile	3	1.29(1.08-1.51) 0.000 1.24(1.05-1.47) 0.002
吸煙狀況		13			10
吸煙者	C型與A型（B型+C型）與A型		1.62(1.33-1.96) 0.000 1.75(1.44-2.13) 0.003	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile		1.84(1.36-2.08) 0.003 1.62(1.24-2.11) 0.004
不吸煙者	C型與A型（B型+C型）與A型		1.18(0.96-1.48) 0.086 1.09(0.90-1.33) 0.114	Val/Val vs Ile/Ile (Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile		1.18(0.96-1.38) 0.080 1.07(0.88-1.31) 0.002

異質(zhì)性檢驗 Q 檢驗的P h P 值

圖 2：對于 B 型和 C 型與 A 型的組合，與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。每個框代表 OR 點估計，其面積與研究的權(quán)重成正比。菱形（和虛線）代表總體匯總估計，CI 由其寬度表示。不間斷的垂直線設(shè)置為空值（OR = 1.0）。

在按種族進(jìn)行的分層分析中，在亞洲人中，C 型與 A 型（OR = 1.24, 95% CI = 1.12-1.43； P = 0.004 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A型的風(fēng)險顯著增加（ OR = 1.30，95% CI = 1.17-1.44；異質(zhì)性P = 0.002）。在白種人中，C 型與 A 型（OR = 1.25；95% CI = 1.09-1.36；P = 0.052 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A 型（OR = 1.35；95% CI = 1.18-1.54；異質(zhì)性P = 0.046）。然而，在混合人群中，沒有觀察到顯著的關(guān)聯(lián)（表???

（表2）。

64 項研究中有14 項檢查了 CYP1A1 MspI 基因型與不同組織學(xué)類型肺的風(fēng)險之間的關(guān)系癌癥包括 SCC、AC 和 SCLC。在肺 SCC 和肺 AC 中，C 型與 A 型、B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型的風(fēng)險顯著增加。然而，在肺 SCLC 中，C 型與 A 型均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.96；95% CI = 0.70-1.26；P= 0.864（異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 1.06；95% CI = 0.77-1.45；P = 0.976 異質(zhì)性）（圖???3）。

圖 3：與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險的森林圖（隨機效應(yīng)模型），用于按肺癌組織學(xué)類型分層的 B 型和 C 型與 A 型的組合。

64項研究中有7項包括CYP1A1 MspI基因型與按性別（男性和女性）分層的肺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。對于男性人群（3 項研究），C 型與 A 型（OR = 1.39；95% CI = 1.23-1.79；P = 0.210 異質(zhì)性）、B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型（OR = 1.46；95% CI = 1.07-1.98；異質(zhì)性P = 0.380）。然而，對于女性人群（7 項研究），C 型與 A 型均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.92；95% CI = 0.84-1.16；P= 0.003 異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 0.85；95% CI = 0.71-1.02；P = 0.000 異質(zhì)性）（圖???4）。

圖 4：按人口性別分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

64 項研究中有13 項包括 CYP1A1 MspI 基因型與按吸煙狀況分層的肺癌風(fēng)險（非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者）的關(guān)聯(lián)）。對于吸煙者，C 型與 A 型（OR = 1. 62；95% CI = 1.33-1.96；P = 0.000 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A 型（OR = 1.75； 95% CI = 1.44-2.13；P= 0.003 異質(zhì)性）。然而，對于非吸煙者，C 型與 A 型（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.186；P = 0.086 異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 1.09；95% CI = 0.90-1.33；異質(zhì)性P = 0.114）（圖???

（圖5）。

圖 5：根據(jù)人群吸煙狀況分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

3.2.2 CYP1A1外顯子7變異與肺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

對于薈萃分析中的所有研究，基因型、肺癌風(fēng)險增加與 2 個外顯子 7 變異相關(guān)（對于 Val/Val 與 Ile/Ile：OR = 1.24，95% CI = 1.09-1.42，P = 0.004異質(zhì)性；對于 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile：OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24, P = 0.000 異質(zhì)性）（圖???6）。

圖 6：聯(lián)合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

在按種族進(jìn)行的分層分析中，Val/Val 與 Ile/Ile 的亞洲攜帶者的風(fēng)險更高（OR = 1.22，95% CI = 1.16-1.59；異質(zhì)性P = 0.016），Ile/Val 和 Val/Val 結(jié)合vs Ile/Ile（OR = 1.21, 95% CI = 1.09-1.34；P = 0.000 表示異質(zhì)性）。Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.17-1.43； P = 0.090 異質(zhì)性）和 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的白種人攜帶者中也觀察到顯著相關(guān)性（ OR = 1.28；95% CI = 1.12-1.45；異質(zhì)性P = 0.000）。然而，在混合人群中，Val/Val 與 Ile/Ile 均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.84；95% CI = 0.77-1.03；P= 0.090（異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 0.92；95% CI = 0.79-1.06；異質(zhì)性P = 0.001）（表???

（表2）。

64 項研究中的12 項] 研究了 CYP1A1 外顯子 7 基因型與不同組織學(xué)類型肺癌（包括 SCC、AC 和 SCLC）的風(fēng)險之間的關(guān)系. 在肺 SCC 中，觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.38；95% CI = 1.12-1.66；P = 0.004 異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的風(fēng)險顯著增加（OR = 1.42；95% CI = 1.18-1.70；P= 0.007 表示異質(zhì)性。然而，在肺 AC 和 SCLC 中，沒有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的顯著關(guān)聯(lián)（圖???7）。

圖 7：肺癌組織學(xué)類型與 CYP1A1 外顯子 7 基因型聯(lián)合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 相關(guān)的肺癌風(fēng)險森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

64項研究中有8 項]包括CYP1A1外顯子7基因型與按性別（男性和女性）分層的肺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。對于女性人群（3 項研究），觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.29；95% CI = 1.08-1.51；P = 0.000 異質(zhì)性）、Ile/Val 和 Val/Val 組合的風(fēng)險顯著增加vs Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.05-1.47；異質(zhì)性P = 0.002）。然而，對于男性人群（7 項研究），沒有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 的顯著關(guān)聯(lián)（OR = 1.18；95% CI = 0.92-1.35；異質(zhì)性P = 0.360）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 1.15；95% CI = 0.96-1.39；異質(zhì)性P = 0.298）（圖???8）。

圖 8：按人口性別分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

64項研究中有10 項包括 CYP1A1 外顯子7基因型與按吸煙狀況（非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者）分層的肺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。對于吸煙者，觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.84；95% CI = 1.36-2.08；異質(zhì)性P = 0.003）、Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的風(fēng)險顯著增加（ OR = 1.62；95% CI = 1.24-2.11；異質(zhì)性P = 0.004）。然而，對于非吸煙者，Val/Val 與 Ile/Ile 沒有顯著相關(guān)性（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.38；P= 0.080（異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 1.07；95% CI = 0.88-1.31；異質(zhì)性P = 0.002）（圖???

9）。

圖 9：根據(jù)人群吸煙狀況分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

3.3 敏感性分析

在省略每項單獨研究時，相應(yīng)的匯總 OR 沒有發(fā)生重大變化（數(shù)據(jù)未顯示）。

3.4 發(fā)表偏倚

進(jìn)行 Begg 漏斗圖和 Egger 檢驗以確定任何發(fā)表偏倚。漏斗圖沒有表現(xiàn)出任何明顯的不對稱（圖???10和

和 11）。通過 Egger 檢驗（用于提供漏斗圖對稱性的統(tǒng)計證據(jù)）沒有發(fā)表偏倚的證據(jù)（MspI 的發(fā)表偏倚 P = 0.558，外顯子 7 的發(fā)表偏倚 P = 0.722）。

圖 10：Begg 的 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性和 B 型和 C 型與 A 型組合的肺癌風(fēng)險的漏斗圖。

圖 11：Begg 的 CYP1A1exon7 基因多態(tài)性和 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的肺癌風(fēng)險的漏斗圖。

4。討論

CYP 基因是內(nèi)質(zhì)酶和胞質(zhì)酶的大家族，它們分別催化反應(yīng)性親電子化合物的活化和解毒，包括許多環(huán)境致癌物（例如苯并[a]芘）。CYP1A1 是一種 I 期酶，可調(diào)節(jié)主要類別的煙草致癌物（如芳香胺和 PAH）的代謝活化。因此，它可能會影響環(huán)境致癌物的代謝并改變肺癌的易感性。這項薈萃分析探討了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，并進(jìn)行了按種族、肺癌組織學(xué)類型、性別和病例和對照人群的吸煙狀況分層的亞組分析。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的結(jié)果表明 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性與亞洲人、高加索人、肺 SCC、肺 AC 和男性人群的肺癌風(fēng)險之間存在顯著關(guān)聯(lián)，而在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。有趣的是，在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 多態(tài)性的結(jié)果不一致。對于 CYP1A1 外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，在亞洲人、高加索人、肺 SCC 和女性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián)，在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。此外，在吸煙人群中發(fā)現(xiàn) CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與非吸煙人群之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

當(dāng)根據(jù)種族分層時，在亞洲人和白種人中發(fā)現(xiàn) 2 個 MspI 基因型變體的風(fēng)險顯著增加，但在混合人群中未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。對于外顯子 7 多態(tài)性，在亞洲人和白種人中發(fā)現(xiàn)了相同的風(fēng)險，而不是在混合人群中。這些發(fā)現(xiàn)表明 CYP1A1 MspI 的多態(tài)性和外顯子 7 的多態(tài)性在肺癌患者的特定種族中可能很重要。人口分層是一個值得關(guān)注的領(lǐng)域，并且可能導(dǎo)致標(biāo)記與疾病之間關(guān)聯(lián)的虛假證據(jù)，表明種族差異可能在遺傳背景和他們生活的環(huán)境中發(fā)揮作用。事實上，不太常見的外顯子 7 基因型 Val 等位基因在不同種族之間的分布差異很大，東亞人的患病率約為 25%，高加索人的患病率約為 5%，其他人群的患病率約為 15%。此外，在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，研究間異質(zhì)性存在于總體人群中，MspI 和外顯子 7 基因型的亞洲和高加索亞組。因此，需要進(jìn)一步的研究來進(jìn)一步驗證這種功能多態(tài)性對肺癌風(fēng)險影響的種族差異。

越來越多的生物學(xué)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，不同的肺癌病理亞型，尤其是最常見的兩種，是不同的病因，應(yīng)分別分析。當(dāng)考慮按病理類型進(jìn)行亞組分析時，發(fā)現(xiàn) CYPIAl Mspl 和外顯子 7 變異等位基因與肺 SCC 風(fēng)險增加 1.4-1.9 倍相關(guān)。對于肺 AC，只有 CYPIAl Mspl 基因多態(tài)性是顯著的，然而，對于肺 SCLC，沒有發(fā)現(xiàn)兩種基因型的顯著關(guān)聯(lián)。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的研究結(jié)果與 Le Marchand L 等人的研究一致，其中病例和對照樣本量最大。勒馬爾尚等人。假設(shè)對 PAHs 的遺傳易感性主要導(dǎo)致肺 SCC，而亞硝胺導(dǎo)致肺 AC。隨著過濾嘴卷煙的引入，吸煙者可能減少了多環(huán)芳烴的暴露，增加了他們對亞硝胺的暴露，相對于 AC 的增加，SCC 的減少趨勢間接支持了這一假設(shè) 。由于存在功能上不同的 CYP1A1 Mspl 和外顯子 7 基因多態(tài)性，不同的致癌過程可能參與各種腫瘤類型的發(fā)生。然而，解釋這些組織學(xué)特異性肺癌風(fēng)險差異的可能分子機制仍未解決。

最近的流行病學(xué)和生化研究表明，與男性相比，女性對煙草致癌物的易感性增加。此外，與男性吸煙者相比，已觀察到女性吸煙者的肺中 CYP1A1 mRNA 表達(dá)高出兩倍以上。另一個可能是由于循環(huán)雌激素的作用，已被證明可誘導(dǎo) PAH 代謝酶（如 CYP1A1）的表達(dá)，從而增加致癌物的代謝活化。在絕經(jīng)前婦女中，可以預(yù)期雌激素的更高表達(dá)。雌激素本身可以參與致癌作用，此外，它可以刺激女性體內(nèi) CYP 的表達(dá)。在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組發(fā)現(xiàn) CYP1A1 外顯子 7 基因型的影響僅在女性中觀察到，然而，對于 CYP1A1 Mspl，這種影響僅在男性中觀察到。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的結(jié)果以及上述涉及的先前研究表明 CYP1A1 基因型的兩種多態(tài)性在女性和男性肺癌易感性中的不同作用。

眾所周知，除了遺傳因素外，吸煙是肺癌的主要危險因素。64 項研究中的大多數(shù)研究報告了有關(guān)病例和對照組吸煙習(xí)慣的信息，但只有 16 篇符合條件的出版物提供了非吸煙者的信息。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析結(jié)果表明，吸煙者的 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性和肺癌風(fēng)險顯著增加，然而，在非吸煙者中，無論是 CYP1A1 MspI 還是外顯子 7 基因型，均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性. 煙草煙霧中含有許多致癌物和致癌物，例如苯并芘和亞硝胺。這些化合物被包括 CYP 家族酶在內(nèi)的 I 期酶代謝，并被 II 期酶轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的結(jié)果應(yīng)該表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與吸煙在肺癌發(fā)展中的相互作用。然而，煙霧暴露程度與肺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚，需要更大樣本量的進(jìn)一步研究來提供對關(guān)聯(lián)的見解。

肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的數(shù)據(jù)與之前一項薈萃分析的主要結(jié)果一致這表明 CYP1A1 的 MspI 和 Ile-Val 多態(tài)性是與肺癌易感性增加相關(guān)的危險因素，并且這些關(guān)聯(lián)在不同種族人群中有所不同。然而，該薈萃分析僅根據(jù)種族、吸煙和組織學(xué)類型進(jìn)行分層分析，無法深入分析分層結(jié)果。由于納入研究的限制，他們無法證明吸煙狀況、肺癌的主要危險因素和 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型之間的相互作用。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組按種族、組織學(xué)類型、吸煙狀況和性別進(jìn)行了更全面的分層分析，并發(fā)現(xiàn)了男性和女性人群中的不同關(guān)聯(lián)。

應(yīng)該承認(rèn)該薈萃分析的一些局限性。首先，異質(zhì)性會干擾對薈萃分析結(jié)果的解釋。盡管肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組通過仔細(xì)搜索已發(fā)表的研究、使用明確的研究納入標(biāo)準(zhǔn)并執(zhí)行嚴(yán)格的數(shù)據(jù)提取和分析來最大限度地降低這種可能性，但幾乎每次比較都存在顯著的研究間異質(zhì)性。異質(zhì)性的存在可能是由于控制選擇的差異、年齡分布和生活方式因素的流行造成的。此外，該薈萃分析僅包括已發(fā)表的研究。發(fā)表偏倚的存在表明可能未發(fā)表不重要或負(fù)面的發(fā)現(xiàn)。最后，在亞組分析中，不同種族與其他人群混淆，這可能會帶來一些異質(zhì)性。由于目前在印度人和非洲人中的研究有限，因此應(yīng)開展包括更廣泛主題在內(nèi)的進(jìn)一步研究，以調(diào)查這些變體在不同人群中的作用。

總之，肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的薈萃分析結(jié)果提供了全面而令人信服的證據(jù)，表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性是決定肺癌易感性的重要調(diào)節(jié)因素。CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型的影響通過按種族、肺癌組織學(xué)類型以及病例和對照人群的性別分層的亞組分析是不同的。更重要的是，肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險系數(shù)確定課題組的研究證實了 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用。對于未來的研究，將需要嚴(yán)格選擇患者、匹配良好的對照和更大的樣本量。此外，還應(yīng)考慮基因-基因和基因-環(huán)境的相互作用。

CYP1A1 MspI and exon7 gene polymorphisms and lung cancer risk: an updated meta-analysis and review.

Zhan P, Wang Q, Qian Q, Wei SZ, Yu LK.

J Exp Clin Cancer Res. 2011 Oct 20;30(1):99. doi: 10.1186/1756-9966-30-99.

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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