精氨酸血癥基因檢測定義
精氨酸血癥基因檢測是對英文疾病名稱為argininemia的疾病進(jìn)行的各種基因檢測的總稱。該病的OMIM為207800?;蚪獯a表明精氨酸血癥是尿素循環(huán)中精氨酸酶-1(arginase-1, AI)缺陷所導(dǎo)致的以高精氨酸血癥為主要臨床表現(xiàn)的常染色體隱性遺傳疾病。該病是尿素循環(huán)障礙中賊為少見的類型之一。與其余尿素循環(huán)障礙相比,高精氨酸血癥發(fā)病年齡相對較晚,臨床表現(xiàn)相對較輕,急性高氨血癥少見。
精氨酸血癥基因檢測的臨床表現(xiàn)驗(yàn)證
精氨酸血癥的臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知能力的退化,進(jìn)行性痙攣性癱瘓,身材矮小,高氨血癥較為少見,偶可出現(xiàn)高氨血癥昏迷。與其余尿素循環(huán)障礙有所不同,高精氨酸血癥一般很少在新生兒時(shí)期發(fā)病,大多數(shù)患兒在3個(gè)月一4歲間以精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育退化為先進(jìn)癥狀,嬰兒主要表現(xiàn)為在引入牛奶或斷奶后出現(xiàn)易激惹、喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡等慢性高氨血癥的癥狀。幼兒則主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、動(dòng)作笨拙、易跌倒等,流涎、吞咽困難較為常見。如未經(jīng)及時(shí)診斷和治療,癥狀則進(jìn)行性加重,出現(xiàn)痙攣性癱瘓、精神發(fā)育遲滯、昏迷、驚厥和生長發(fā)育停滯等癥狀,驚厥常表現(xiàn)為全身陣攣性發(fā)作。新生兒期以及早期發(fā)病(<3個(gè)月)的精氨酸血癥表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)退化癥狀,可有角弓反張、呼吸困難,伴有膽汁郁積性黃疸,高氨血癥、肝大等。
體格檢查可發(fā)現(xiàn)身材矮小、小頭畸形、雙側(cè)痙攣性輕截癱,半數(shù)患者中可有腱反射反射亢進(jìn)、足尖步態(tài)、剪刀步態(tài)、認(rèn)知能力下降。錐體束征如共濟(jì)失調(diào)、不自主樣運(yùn)動(dòng)(手足徐動(dòng)癥樣和舞蹈癥樣)、震顫等也可見于精氨酸血癥患者,但相對較為少見。
精氨酸血癥基因檢測的實(shí)驗(yàn)室檢查驗(yàn)證
1.肝功能 轉(zhuǎn)氨酶增高以及凝血時(shí)間延長。
2.血氨 血氨輕到中度升高,一般急性高氨血癥(血氨>150μmol/L)較為少見。
3.血和腦脊液氨基酸 血中精氨酸水平一般升高到正常高限的3倍以上對本病診斷意義較大。
4.尿有機(jī)酸分析 乳清酸水平升高,機(jī)制可能與體內(nèi)增多的精氨酸對N-乙酰谷氨酸合成酶的激活作用導(dǎo)致氨甲?;姿岷铣擅涪竦幕罨瑥亩拱被柞A姿岷腿榍逅嵘稍龆嗨?。
5.酶活性檢測 紅細(xì)胞內(nèi)精氨酸酶活性明顯降低,一般小于正常人的1%。
6. ARG基因分析 本病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。
7.腦電圖 為非特異性改變,局灶性、多病灶性以及彌漫性的尖峰及不正常的慢波均有可能出現(xiàn),在50%以上患者腦電圖顯示背景活動(dòng)的減慢以及致癲癇樣波的活動(dòng)。
8.頭顱MRI 可正常,也可表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)、小腦萎縮,彌漫性腦水腫,局部缺血改變等。
精氨酸血癥基因解碼可以區(qū)分的疾病類型
1.診斷 精氨酸血癥主要依靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查診斷,臨床表現(xiàn)為矮小、四肢痙攣性癱瘓、認(rèn)知能力落后和嘔吐、嗜睡等高氨血癥表現(xiàn)時(shí)需考慮本病,實(shí)驗(yàn)室檢查血氨升高,血精氨酸水平高于正常3倍以上則高度提示本病。可測定血紅細(xì)胞中精氨酸酶活性,患兒酶活性明顯降低,一般小于正常對照的1%以下,即可確診本病??蓪RGI進(jìn)行基因分析,從而進(jìn)一步進(jìn)行基因診斷。
2.鑒別診斷
(1)與其余尿素循環(huán)障礙相鑒別:尿素循環(huán)障礙均有高氨血癥和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。痙攣性癱瘓為本病特異表現(xiàn),本病急性高氨血癥少見,且本病血中精氨酸水平明顯升高,而其他尿素循環(huán)障礙患者血中精氨酸正常或低于正常水平。
(2)與腦癱相鑒別:兩者都可表現(xiàn)為雙側(cè)痙攣性癱瘓,但精氨酸血癥患兒血氨和血中精氨酸水平均有升高,可鑒別。
精氨酸血癥基因檢測確診后的治療
精氨酸血癥是尿素循環(huán)障礙中治療效果較好的一種類型,其治療主要包括三個(gè)方面:①飲食療法包括限制蛋白質(zhì)攝入和補(bǔ)充必需氨基酸;②增加廢物氮的旁路代謝。
1.飲食療法 飲食療法在精氨酸血癥的治療中發(fā)揮非常重要的作用,是治療的關(guān)鍵。對精氨酸血癥患兒應(yīng)限制蛋白質(zhì)的攝入,低精氨酸飲食,適當(dāng)補(bǔ)充不含精氨酸富含支鏈氨基酸的特殊氨基酸粉(25%-50%)和天然蛋白(50%-70%)。氨基酸粉一般為0.7g/ (kg · d)。蛋白質(zhì)的推薦攝入量:1-3個(gè)月為1.25-2.20g/(kg· d);3-6個(gè)月為1.15-2.00g/(kg · d); 6-12個(gè)月量為0.90-1.60g/(kg·d);1-4歲為8-12g/d。通過飲食療法,使血中精氨酸水平維持在正常水平,減緩和阻止疾病發(fā)展,改善患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如痙攣狀態(tài)、語言能力等。
2.促進(jìn)氮的旁路代謝 患兒血氨較高時(shí),可應(yīng)用苯甲酸鈉和苯丁酸鈉分別促進(jìn)氮以馬尿酸和苯乙酰谷胺酰胺的形式從尿中排泄,從而促進(jìn)氮的排泄。苯甲酸鈉一般為250mg/(kg · d),苯乙酸鈉500mg/(kg · d),血氨水平應(yīng)控制在60μmol/L以下。
急性高氨血癥較為少見,一般由禁食、感染、蛋白質(zhì)負(fù)荷、麻醉或手術(shù)等因素引起,一旦出現(xiàn)則應(yīng)積極治療以防止高氨血癥腦病的發(fā)生,采取禁蛋白質(zhì)、高熱量飲食的持續(xù)補(bǔ)充、促進(jìn)氮的排泄等措施,一旦血氨達(dá)到500μmol/L,采取上述治療措施后血氨無下降者則進(jìn)行透析治療。
精氨酸血癥的預(yù)后與開始治療的時(shí)間、患者的依從性、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕重等有關(guān)。有研究顯示在對27例精氨酸血癥患者進(jìn)行飲食療法和服用促進(jìn)氨排泄藥物的治療過程中,大多數(shù)患者的認(rèn)知能力有提升,不到半數(shù)患者的身高有所增加,只有少數(shù)患者的痙攣性癱瘓得到緩解,部分患者病情不能得到控制甚至死亡。
精氨酸血癥基因檢測前的預(yù)防
1. 避免近親結(jié)婚。
2.對有先癥者病史的家庭,產(chǎn)前咨詢及產(chǎn)前診斷是一項(xiàng)重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行DNA分析,家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者,進(jìn)行遺傳咨詢。再次妊娠可進(jìn)行產(chǎn)前診斷,方法如下:
(1)基因突變檢測:在明確先癥者AI基因突變的情況下,取羊水或絨膜絨毛標(biāo)本,抽取DNA進(jìn)行胎兒ARGI基因檢測。
(2)精氨酸酶活性的檢測:雖然精氨酸酶在羊水及絨毛細(xì)胞中無表達(dá),但妊娠中后期胎兒紅細(xì)胞中精氨酸酶的活性已達(dá)生后水平,故在妊娠中后期18-24周可臍帶穿刺術(shù)獲得胎兒紅細(xì)胞,通過測定紅細(xì)胞精氨酸酶活性進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
3.新生兒疾病篩查 部分地區(qū)已開展新生兒血串聯(lián)質(zhì)譜篩查,可有血中精氨酸水平升高,有助于新生兒期實(shí)現(xiàn)早期診斷和治療,從而改善患兒預(yù)后。
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