一、McCune-Albright綜合征基因檢測(cè)總述
McCune-Albright綜合征基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為McCune-Albright syndrome的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱。該病又叫做麥-奧二氏綜合征，多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征，多骨纖維發(fā)育不良，Albright綜合征，纖維性骨失養(yǎng)癥ICD編碼為Q78.1。在佳學(xué)基因《遺傳病致病基因鑒定目錄》中，出現(xiàn)在內(nèi)分泌系統(tǒng)遺傳病、婦科或產(chǎn)科遺傳病、皮膚科遺傳病、遺傳病性腫瘤、胚胎發(fā)育期缺陷、骨科遺傳病中。該病是一種罕見的、累及多臟器的病變。皮膚的牛奶咖啡斑、多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良(poly-fibrous displasia，PFD)、內(nèi)分泌異常(如性早熟，甲狀腺功能亢進(jìn)，Cushing綜合征，生長(zhǎng)激素異常分泌等)是MAS臨床表現(xiàn)的三個(gè)特點(diǎn)，即典型三聯(lián)征，也是臨床診斷的主要依據(jù)。MAS還包括非內(nèi)分泌系統(tǒng)的病變，如心血管系統(tǒng)疾病、肝臟病變、腎臟疾病等，病情十分復(fù)雜。
二、什么樣的人應(yīng)當(dāng)做McCune-Albrigh綜合征基因檢測(cè)？
MAS患者臨床癥狀如表1所示。
表1 MAS患者臨床癥狀
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癥狀或表征 |
描述 |
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多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良
(poly-fibrous displasia，PFD) |
多因局部疼痛、畸形或出現(xiàn)病理性骨折等癥狀而 就 診，骨骼異常一 般出 現(xiàn)在 3 ～ 10 歲。MAS 患者的任何骨骼都可以受累，骨骼畸形、局部固定性疼痛，壓迫鄰近組織出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。 |
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牛奶咖啡斑 |
MAS 患兒皮膚病變是由于 G 蛋白激活，c AMP 分泌增多，使黑色素分泌增多導(dǎo)致。部分患兒出生時(shí)已存在或于出生后不久出現(xiàn)，可分布于身體的任何部位，如頸背部、軀干、上下肢及臀部，大小不等、形態(tài)不規(guī)則、不高出皮面，顏色為深褐色，類似于咖啡與牛奶混合后的顏色，故得名牛奶咖啡斑。 |
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內(nèi)分泌異常
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性早熟 |
性早熟為賊常見的癥狀，60% 的MAS 患兒有此癥狀，是非中樞性依賴型性早熟，不受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)控。 |
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甲狀腺功能亢進(jìn) |
38% 的 MAS 患兒可同時(shí)合并甲狀腺功能亢進(jìn)，常表現(xiàn)為三碘甲狀腺素升高、促甲狀腺素降低，而甲狀腺素可正常。頸部 B 超示甲狀腺呈結(jié)節(jié)性或彌漫性腫大。合并甲狀腺功能亢進(jìn)的患兒可出現(xiàn)骨齡提前、骨質(zhì)疏松、多血質(zhì)等其他代謝異常。 |
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生長(zhǎng)激素分泌過多 |
MAS 患兒常出現(xiàn)生長(zhǎng)激素分泌增多，導(dǎo)致生長(zhǎng)加速，部分患兒可有肢端肥大癥的表現(xiàn)。 |
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Cushing 綜合征 |
7. 1% 的 MAS 患兒可合并有 Cushing 綜合征，新生兒期即可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。 |
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低磷血癥 |
4. 0% ～ 38. 5% 的 MAS 患兒合并低磷血癥，表現(xiàn)為低血磷性佝僂病。 |
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三、佳學(xué)基因McCune-Albright綜合征基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析
MAS患病率為1/10萬至1/100萬，男女均可發(fā)病，女孩發(fā)病率明顯高于男孩。多在童年期發(fā)病。經(jīng)典型三聯(lián)征者約占24%，二聯(lián)征者約占33%，三聯(lián)征中的一種體征約占40%。該病具有自限性，青春期前進(jìn)展較快，成年后病變大多可自行停止。MAS很少發(fā)生惡變，惡變主要發(fā)生在骨骼，惡變率約1%。
四、McCune-Albright綜合征的致病基因
近年來研究認(rèn)為 MAS 屬罕見的 G 蛋白病，是在胚胎早期單個(gè)細(xì)胞編碼的 GNAS 基因編碼的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G 蛋白) α 亞基( Gsα) 區(qū)域發(fā)生突變，導(dǎo)致 G 蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常。
五、McCune-Albright綜合征基因檢測(cè)的臨床診斷
典型三聯(lián)征，也是臨床診斷的主要依據(jù)，臨床上符合三聯(lián)征中的 2 條體征方可診斷為MAS。對(duì)于典型三聯(lián)征患兒根據(jù)性早熟及病理性骨折病史，體格檢查示皮疹情況，婦科 B 超檢查子宮卵巢發(fā)育程度，性激素及甲狀腺激素水平測(cè)定，骨骼 X 線檢查等一般可做出診斷。
六、McCune-Albright綜合征基因檢測(cè)治療
MAS 目前尚無有效治好方法，以對(duì)癥支持治療、改善癥狀為主。不同患者體內(nèi)突變的細(xì)胞比率不同，臨床表現(xiàn)及病情嚴(yán)重程度也有很大變異，故治療應(yīng)個(gè)體化，且定期隨訪病情變化非常重要。 MAS治療如表2所示。
表2 MAS治療手段
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對(duì)癥治療 |
治療方法 |
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骨骼異常 |
l 若病變發(fā)生于四肢等長(zhǎng)骨，加強(qiáng)對(duì)骨病損周圍肌肉群的功能鍛煉必不可少，可保護(hù)骨組織。
l 若骨病變部位出現(xiàn)嚴(yán)重的壓迫癥狀或多次病理性骨折致骨骼畸形嚴(yán)重影響正常生活，可選擇外科手術(shù)治療。
l 雙膦酸鹽類的藥物能夠有效地抑制破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收過程，緩解骨骼疼痛，提高骨密度，控制骨病進(jìn)展，降低 MAS 患兒骨折率。 |
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抑制性發(fā)育 |
l 主要藥物有環(huán)丙孕酮、達(dá)那唑。
l 環(huán)丙孕酮具有抗雄激素、抗促性腺素和孕酮類作用的特性，曾被用于抑制 MAS 患兒性早熟，但由于用藥后會(huì)出現(xiàn)疲勞和乏力等不良反應(yīng)，故臨床已很少使用。
l 近年來研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體拮抗劑(他莫昔芬) 能與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，有效降低血雌激素水平、減少陰道出血，控制 MAS 患兒性發(fā)育，延緩骨骼閉合，促進(jìn)終身高增長(zhǎng)。 |
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牛奶咖啡斑 |
l MAS 患兒的皮膚色素沉著無特殊不適可不必治療，可通過美容掩飾，但目前無有效的治好方法。 |
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甲狀腺病變 |
l 甲狀腺功能亢進(jìn)的治療可選藥物、手術(shù)、放射性131I?？辜谞钕偎幬镉屑讕€咪唑( 又稱“他巴唑”) 和丙基硫氧嘧啶( 又稱“丙嘧”) 。
l 但藥物治療常難以達(dá)到滿意療效，且停藥后大多反復(fù)，建議優(yōu)選手術(shù)或放射性131I 治療這種特殊類型的甲狀腺功能亢進(jìn)。 |
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生長(zhǎng)激素分泌過多 |
藥物治療為優(yōu)選治療方案，奧曲肽或聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)激素受體拮抗劑培維索孟。生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童治療目標(biāo)是將胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 水平控制在中等以下，而成人胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 水平則控制越低越好。 |
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低磷血癥 |
MAS 合并低血磷性佝僂病的治療包括藥物和手術(shù)治療。藥物可選用磷酸鹽和活化維生素 D，抑制骨吸收，升高血磷，降低骨轉(zhuǎn)換。 |
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Cushing 綜合征 |
常用藥物為美替拉酮。 |
七、McCune-Albright綜合征基因檢測(cè)預(yù)后
MAS 預(yù)后差異較大，主要與受累骨骼的病變部位、程度及內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙的程度有關(guān)，一般不會(huì)影響患兒的正常壽命。但反復(fù)的病理性骨折及嚴(yán)重的骨骼畸形常造成患兒生活質(zhì)量低下。脊柱受累可壓迫脊髓、脊神經(jīng)，顱面骨病變致呼吸道梗阻或壓迫腦神經(jīng)患兒則預(yù)后不良。
該病是體細(xì)胞突變所致，無遺傳傾向，第二胎及子代不受影響。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)患兒成年后部分可有生育能力。
八、McCune-Albright綜合征基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)
纖維發(fā)育不良/McCune-Albright 綜合征 (FD/MAS) 是一種罕見的鑲嵌骨和內(nèi)分泌疾病。 雖然大多數(shù)變異會(huì)影響 GNAS R201 密碼子，但獲得基因診斷很困難，因?yàn)椴⒎撬屑?xì)胞都攜帶該變異，并且可能需要進(jìn)行侵入性活檢。 佳學(xué)基因檢測(cè)使用數(shù)字液滴聚合酶鏈反應(yīng) (PCR) (ddPCR) 和競(jìng)爭(zhēng)性等位基因特異性 TaqMan PCR (castPCR) 的敏感技術(shù)探索了血液循環(huán)游離 DNA (ccfDNA) 中 GNAS p.R201 變體的存在，以努力提高 FD/MAS的基因診斷。 纖維發(fā)育不育基因檢測(cè)臨床應(yīng)用小組從 66 名疾病嚴(yán)重程度各不相同的患者血漿中分離出 ccfDNA，并進(jìn)行了 ddPCR 和 castPCR 突變分析以尋找 GNAS p.R201H 或 R201C 變體。 通過 castPCR 或 ddPCR 檢測(cè)了 66 名患者中的 41 名 (62.1%) 患者的 ccfDNA 樣本中的 R201 變異，如果結(jié)合使用這些技術(shù)，檢測(cè)了 66 名患者中的 45 名 (68.2%)。 在患有更嚴(yán)重疾病的患者中更有可能檢測(cè)到變異。 具有可檢測(cè)變異的患者的骨骼疾病負(fù)擔(dān)評(píng)分 (SBS) 顯著更高，并且 SBS 是變異等位基因頻率的預(yù)測(cè)因子。 通過 ddPCR 分析，年齡≤30 歲的患者具有更高的檢出率和更高的變異等位基因頻率，與疾病負(fù)擔(dān)無關(guān)。 僅通過 ddPCR 在一名單源性 FD 患者中檢測(cè)到變異 DNA。 總之，已經(jīng)證明可以從 FD/MAS 患者的血漿中分離出含有變異 GNAS 的 ccfDNA，并且 ddPCR 和 castPCR 方法具有相似的變異檢測(cè)率。 這種方法代表了 FD/MAS 患者診斷的重要潛在進(jìn)步，尤其是那些年齡小于 30 歲或患有更嚴(yán)重疾病的患者。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
