【佳學(xué)基因檢測(cè)】Leber病綜合征基因解碼、基因檢測(cè)

Leber病綜合征基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱(chēng)為L(zhǎng)erber Disease Syndroem的疾病進(jìn)行的各類(lèi)基因檢測(cè)的總稱(chēng)。該病又叫做Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON），ICD編碼為H47.2。在佳學(xué)基因《遺傳病致病基因鑒定目錄》中被列入先天性代謝異常、吮吸或吞咽困難、眼科遺傳病、心腦血管遺傳病中。該病為視神經(jīng)退行性變的母系遺傳性疾病。男性患者居多，常于15～35歲發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為雙眼同時(shí)或先后急性或亞急性微痛性視力減退，同時(shí)可伴有中心視野缺失及色覺(jué)障礙。視力損害嚴(yán)重程度差異較大，可由有效正常、輕度、中度到重度。
 

線粒體DNA的位點(diǎn)突變被認(rèn)為是LHON的特異性病征，國(guó)外已報(bào)道25個(gè)位點(diǎn)突變，一般公認(rèn)原發(fā)突變位點(diǎn)有11778（G→A）占40%，3460（G→A）占6%～25%和14484（T→C）占10%～15%。1991年Huoponen等首先在N41基因發(fā)現(xiàn)3460位點(diǎn)突變，次年1992年John等發(fā)現(xiàn)14484位點(diǎn)突變。中國(guó)LHON11778位點(diǎn)突變占66%，但罕見(jiàn)?，F(xiàn)認(rèn)為位點(diǎn)突變與LHON密切相關(guān)，亦有少數(shù)4146及14459位點(diǎn)突變被認(rèn)為是與LHON相關(guān)的主要致病性突變。
 

臨床上一般可分臨床前期、急性期和亞急性期、慢性萎縮期。其特征呈微痛性視神經(jīng)病變，急性期視力可急劇下降至僅見(jiàn)指數(shù)。視力雖不同程度減退大多數(shù)在0.1左右，很少有全盲者。視力可以自行恢復(fù)，特別是見(jiàn)于兒童期發(fā)病，14484型突變通常預(yù)后比較好。急性期視盤(pán)充血，盤(pán)周有毛細(xì)血管擴(kuò)張及神經(jīng)纖維腫脹，視盤(pán)可出現(xiàn)視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈不同程度迂曲擴(kuò)張。視野異常以中心暗點(diǎn)和旁中心暗點(diǎn)賊多見(jiàn)，色覺(jué)障礙常見(jiàn)為后天獲得性，如果病情好轉(zhuǎn)，色覺(jué)障礙也隨之好轉(zhuǎn)，常以紅綠色盲多見(jiàn)。早期視網(wǎng)膜受累，其后繼發(fā)視神經(jīng)病變，稱(chēng)為視神經(jīng)網(wǎng)膜病。VEP檢查有助于了解視功能的狀況，對(duì)亞臨床或隱匿性病例更有特殊診斷價(jià)值。

1.顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮

較為少見(jiàn)，是一種視神經(jīng)的生活力缺失。多發(fā)生于10歲以前，4～6歲開(kāi)始發(fā)生雙眼中等程度的視力障礙，僅15%視力損害較重，低于0.1以下。

外眼及眼前節(jié)正常。眼底表現(xiàn)為視盤(pán)顳側(cè)輕微蒼白，少數(shù)視力障礙嚴(yán)重者可伴有眼球震顫。

2.隱性遺傳性視神經(jīng)萎縮

更為罕見(jiàn)，多在出生后或3～4歲以前發(fā)病因此又稱(chēng)為先天性隱性遺傳性視神經(jīng)萎縮。半數(shù)以上的病人父母有血緣關(guān)系。病人視力多有嚴(yán)重?fù)p害或有效失明，并有眼球震顫。

LHON家系成員可表現(xiàn)有其他的神經(jīng)異常，如外周神經(jīng)病變、頭痛、偏頭痛、智力障礙、震顫、癲癇、耳聾脊髓后柱受累、小腦性共濟(jì)失調(diào)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、肌張力障礙、膀胱無(wú)力征等，其他尚可見(jiàn)心臟傳導(dǎo)障礙，多發(fā)生在11778位點(diǎn)突變；3460位點(diǎn)突變者易患預(yù)激綜合征在LHON家系中可見(jiàn)有類(lèi)似多發(fā)性硬化的脫髓鞘疾病。
 

1.PCR-SSCP分析

是檢測(cè)mtDNA片段序列變化或突變的一種簡(jiǎn)單而靈敏的基因突變的篩選方法，并有不少改良的方法對(duì)病史已明確的LHON進(jìn)行mtDNA分子遺傳學(xué)檢測(cè)較易獲得陽(yáng)性結(jié)果，MaeⅢ識(shí)別終點(diǎn)的產(chǎn)生提高了診斷正確度，可避免假陽(yáng)性或假陰性。

2.腦脊液免疫球蛋白及細(xì)胞學(xué)檢查。

3.眼底熒光血管造影（FFA）

在急性期視盤(pán)呈強(qiáng)熒光，血管高度擴(kuò)張，視盤(pán)黃斑束毛細(xì)血管充盈、延緩缺損等，F(xiàn)FA檢查可早期發(fā)現(xiàn)有發(fā)病可能的患者及攜帶者，因此可用于遺傳咨詢(xún)對(duì)無(wú)癥狀而有輕微血管改變者，有可能在數(shù)年后發(fā)病。
 

主要根據(jù)病史尤其是家族史、臨床表現(xiàn)以及mtDNA實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果判定可診斷。
 

本病至今尚無(wú)有效的治療方法。有些病人的視力可以自然恢復(fù)，所以對(duì)任何治療效果的評(píng)價(jià)均應(yīng)慎重。此病被作為基因治療的重點(diǎn)研究對(duì)象之一。

為減少對(duì)視神經(jīng)的毒性損害，應(yīng)告誡患者戒煙和戒酒。雖然臨床有使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物治療，但并無(wú)肯定的療效。日本對(duì)于急性期病例使用血管擴(kuò)張劑艾地苯醌聯(lián)合維生素B2、維生素C、泛癸利酮（輔酶Q10）和前列腺素類(lèi)的降眼壓藥異丙烏諾前列酮，旨在縮短視力恢復(fù)的時(shí)間。
 

有些Leber遺傳性視神經(jīng)病變病人，在視力減退數(shù)月甚至數(shù)年以后，視力可以部分甚至全部恢復(fù)。視力一旦有所恢復(fù)通常很少會(huì)再減退。
 

對(duì)于有家族陽(yáng)性病史的男性個(gè)體要注意隨訪。對(duì)女性患者如已證實(shí)為女性攜帶者應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前檢查，以利優(yōu)生。